Anales de la RANM

228 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 ANEMIA DE FANCONI Y MANIFESTACIONES ENDOCRINAS Corredor Andrés B, et al. An RANM. 2026;143(02): 227 - 236 INTRODUCCIÓN La anemia de Fanconi (AF) es una enfermedad genética asociada a diversas anomalías congénitas, fallo de la médula ósea (FMO) y mayor predis- posición al cáncer (1,2). Fue descrita en 1927 por Guido Fanconi como “anemia perniciosi- forme infantil familiar”, entidad que posterior- mente llevaría su nombre desde 1931. El recono- cimiento inicial de esta enfermedad se basó en la descripción de tres hermanos que fallecieron entre los 5 y 7 años, quienes presentaban bajo peso al nacimiento, talla baja, hiperpigmentación cutánea, diferentes malformaciones congénitas, especialmente en la extremidad superior radial, así como astenia, infecciones de repetición y episodios hemorrágicos espontáneos secundarios a FMO (3). Casi 100 años después de su primera descripción, la etiopatogenia y las estrategias terapéuticas de la AF continúan siendo objeto de amplia investigación. EPIDEMIOLOGÍA La AF es considerada una enfermedad rara, con una prevalencia estimada de 1 a 5 por millón de habitantes. La frecuencia de portadores se sitúa entre 1/200 y 1/300. El estudio del registro español de AF estima una frecuencia de portadores de 1/167 y una prevalencia de 1/100000 nacidos en la población española (4). Se han descubierto al menos 23 genes que desempeñan un papel en la vía de la AF. Todas las variantes genéticas de estos genes son autosómicas recesivas, excepto FANCB , que está ligado al cromosoma X, y FANCR/RAD51 , que es autosómico dominante (1,2). Más del 90% de los pacientes presenta variantes patogénicas de los genes FANCA , FANCD2, FANCG o FANCC; siendo el más frecuente FANCA (60-65% en Estados Unidos y alrededor del 80% en España)(5,6). FISIOPATOLOGÍA La ruta de Fanconi cumple diversas funciones en la biología humana, como regulador del manteni- miento y proliferación de células madre y progeni- toras hematopoyéticas; como vía supresora de tumores; preservadora de la estabilidad de la horquilla de replicación durante la fase S, y barrera contra procesos de reparación mutagé- nicos no deseados. Además de las células hemato- poyéticas, es muy probable que otras células madre se vean afectadas conduciendo a las anomalias congénitas que presentan estos pacientes. Por tanto, se trata de una enfermedad multiorgánica causada por defectos en la capacidad de las células para reparar el ácido desoxirribonucleico (ADN) dañado. El ADN está continuamente expuesto a niveles elevados de estrés genotóxico. Este puede ser causado tanto por agentes ambientales externos como la luz ultravioleta, los compuestos químicos o las radiaciones ionizantes; como por mecanismos endógenos del propio metabolismo celular debidos a problemas en la replicación del ADN, la acumulación de especies reactivas del oxígeno (ROS) etcétera. Las proteínas de la AF participan en un conjunto coordinado de eventos que derivan en la repara- ción de los cruzamientos intercatenarios, inters- trand crosslinks (ICL), del ADN. Los ICL son lesiones que unen de manera covalente dos hebras de ADN e inhiben los procesos celulares fundamentales de replicación y transcripción del ADN. Las proteínas de la ruta de la AF también están activas en otros puntos del genoma durante la replicación del ADN, donde responden al estrés de replicación, que se define como cualquier evento que detiene el mecanismo de replica- ción. Las proteínas de la AF protegen las hebras de ADN recién replicadas (incipientes), actúan en sitios del ADN con replicación insuficiente, conocidos como sitios frágiles, y se ha demostrado que desempeñan una función en la depuración de los híbridos ADN:ARN, que se forman durante la transcripción (7). DIAGNÓSTICO El diagnóstico de AF se debe sospechar en pacientes con clínica característica al demostrar un aumento de las roturas cromosómicas en los linfocitos T de sangre periférica expuestos in vitro a diepoxibu- tano, mitomicina C o cisplatino que inducen ICL (conocido como test de fragilidad cromosómica). En algunos pacientes con alta sospecha de AF, la prueba de fragilidad cromosómica en sangre perifé- rica puede resultar negativa debido a la presencia de mosaicismo somático en las células hematopo- yéticas. Por ello, si existe alta sospecha diagnóstica, debe realizarse biopsia cutánea y repetir la prueba en cultivo celular de fibroblastos (8). Ante un test de fragilidad positivo, se deberá realizar estudio genético mediante técnica de secuenciación masiva de nueva generación (NGS) dirigida a los genes FANC para la confirmación diagnóstica. En la actualidad se han descrito 23 genes, los cuales se agrupan según su implicación en la vía AF: el complejo upstream ( core complex ), que incluye a FANC-A, B, C, E, F, G, L, M, T y FAAP100/FANCY ; el ID complex ( FANC-I y D2 ); y el downstream complex ( FANC-D1, J, N, O, P, Q, R, S, U, V y W )(9) . Además del análisis de variantes de secuencia con NGS, el estudio debe incluir de forma sistemática la evaluación de variantes en el número de copias (CNV) a través de la amplifica- ción de sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA) o la hibridación genómica compara- tiva basada en arrays (aCGH), lo que permite la detección de grandes deleciones, duplicaciones e inserciones génicas. Esto es fundamental, ya que en un estudio realizado en 202 pacientes con AF, el 35% de los pacientes albergaban grandes deleciones,