Anales de la RANM

18 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O IV SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2026;143(02).supl01: 18 - 44 # These authors contributed equally *Correspondence: jjimenezl@cnio.es, cintiamaria.folgueira@usc.es, gsabio@cnio.es Circadian rhythms govern metabolism, energy balance and most physiological processes, and are regulated by a 24-hour transcriptional loop that involves transcription factors Bmal1/Clock and the negative regulators Per/Cry. However, little is known about the upstream effectors that tune the circadian molecular machinery. We performed a systematic analysis and discovered that the p38 MAPK family is regulated at the transcriptional and phosphorylation level in a circadian manner. Mapk13 /p38δ presented the highest amplitude and an earlier activation peak during daytime (ZT6). Mice with hepatic p38δ loss (Alb-p38δ) display reduced Bmal1 nuclear translocation and transcrip- tional activity. We identified Bmal1-Thr533 as a novel p38δ phosphorylation site that is crucial for its shuttling from the cytosol to the nucleus. Indirect calorimetry revealed that Alb-p38δ mice present a delayed acrophase across different metabolic (energy intake and expenditure, RER) and locomotor (rearing) parameters. RNA-seq analyses (DryR) showed that p38δ deficiency remodels the liver circadian transcriptome and elicits circadian behaviour of genes involved in fatty acid degradation, among others. Alb-p38δ mice present enhanced metabolic plasticity, driven by improved glucose uptake and disposal, and enhanced liver fatty acid oxidation. Additionally, retrained liver clock in Alb-p38δ mice protect s mice from jet lag-induced insulin resistance and steatosis. Finally, human exome-phenome datamining (UKBioBank-GeneBass) revealed that MAPK13 rare variants that render p38δ constitutively active or kinase-dead are associated with insomnia or increased sleep duration, respectively. Our data identifies p38δ as a novel upstream modulator of the circadian machinery through the phosphorylation of Bmal1, and its inactivation in the liver retrains whole-body circadian physio- logy. Chronotherapy and p38δ-targeted medicinal chemistry warrant further exploration in the context of liver disease and metabolic syndrome . PRESERVANDO LA FUNCIÓN GEROSUPRESORA DE LOS RIÑONES Maria Dolores Sánchez Niño 1,2 1. Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. 2. IIS-Fundacion Jiménez Díaz, Laboratorio de Nefrología e Hipertensión. La enfermedad renal crónica es la causa de muerte que más rápidamente está aumentando a nivel mundial y se convertirá en la quinta causa de muerte en 2040. El fenotipo de la enfermedad renal crónica se ha asimilado al de un envejeci- miento biológico acelerado. La mejor compren- sión de los mecanismos que median el envejeci- miento acelerado puede ayudar a diseñar nuevos tratamientos que aumenten la supervivencia de los enfermos renales. Klotho es una proteína originada en los túbulos renales que tiene propiedades antienvejecimiento, antiinflamatorias y antifibróticas. En la evolución de la enfermedad renal crónica, la producción de Klotho es la primera función renal que se pierde, antes de que disminuya el filtrado glomerular. Puesto que cuando se pierde la producción de Klotho, la estructura tubular es esencialmente normal, hay que postular que hay mediadores que disminuyen la producción de Klotho en células tubulares que todavía tendrían la capacidad de expresar Klotho. En los últimos años nuestro laboratorio ha investigado los mediadores que regulan la producción de Klotho durante el daño renal. Tanto la albuminuria, que suele ser el marcador más temprano de enfermedad renal crónica, como la inflamación local disminuyen la producción de Klotho por células tubulares renales. En concreto, citoquinas como TNF o TWEAK disminuyen la producción tubular de Klotho de una forma dependiente de NFκB y de mecanismos epigenéticos como la acetilación de histonas. Además, diversas proteínas reguladoras de NFκB modulan el impacto de este factor de transcrip- ción sobre la producción renal de Klotho. En los últimos años hemos caracterizado un conjunto de ligandos externos, señalización extracelular y factores de transcripción que modulan la expresión de Klotho en el riñón. Así como, por ejemplo, GDF15 aumenta la producción de Klotho y protege a los riñones. Un efecto parecido tiene el factor de transcripción Fosl1 cuyo durante la lesión renal aguda es una respuesta adaptativa que preserva Klotho y limita la gravedad de la lesión. Desde el punto de vista de la práctica clínica, fármacos nefroprotectores como los inhibidores de SGLT2 también conservan la producción renal de Klotho. El desarrollo de estrategias destinadas a mantener la función gerosupresora de los riñones puede no solo enlentecer la pérdida de función renal sino también limitar el impacto sistémico sobre el envejecimiento biológico. POTENCIAL DE LA ALGARROBA EN LA MODULACIÓN DE ENFERMEDADES METABÓLICAS: HACIA UNA ESTRATEGIA NUTRICIONAL SOSTENIBLE Jara Pérez-Jiménez 1,2* 1. Department of Metabolism and Nutrition, Institute of Food Science, Technology and Nutrition (ICTAN), Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). 2. CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).