Anales de la RANM

24 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O IV SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2026;143(02).supl01: 24 - 44 asociados al sueño convergen en alteraciones de la arquitectura del sueño profundo, comprometiendo potencialmente la eficiencia del aclaramiento glinfá- tico y el riesgo prodrómico de la enfermedad. Este continuo abarca dos grandes vertientes. Por un lado, se incluyen escenarios de restricción y fragmen- tación del sueño, tales como el insomnio crónico, la apnea obstructiva del sueño, la privación de sueño secundaria a hábitos laborales o sociales y el trabajo con turnos nocturnos. Por otro lado, se incorporan estados de prolongación del sueño o hipersomnolencia, como la narcolepsia y la hipersomnia idiopática. En estos últimos escenarios, se plantea que una mayor duración total del sueño no implicaría necesariamente una mayor eficiencia neurofisiológica del descanso. Este modelo integrador plantea que diferentes formas de alteración del sueño podrían converger en una reducción del sueño de ondas lentas y de la eficiencia del sistema glinfático, constituyendo potencial- mente un mecanismo transversal de vulnerabilidad neurodegenerativa en la EA. Comprender el impacto diferencial de cada perfil dentro de este continuo podría favorecer el desarrollo futuro de estrategias preventivas e intervenciones más individualizadas, orientadas a preservar la fisiología del sueño profundo y los mecanismos de aclaramiento cerebral antes de la instauración del deterioro cognitivo irreversible. MEJORA DE LA EFICACIA EN LA MODULACIÓN DEL RELOJ CIRCA- DIANO MEDIANTE NANOPARTÍCULAS DIRIGIDAS AL CEREBRO Marion Le Meur 1, 2 ; Ela Radošević 2 ; Rita Grimalt Mirada 3 ; Andrés Crespo 3 ; Sujey Palma-Florez 3 ; Anna Lagunas 4, 3 ; Maria Laura Bolognesi 2 ; Mònica Mir 4, 3, 5 ; Paolo Blasi 2 ; Sridhar Vasudevan 6, 7 ; Valle Palomo 1, 8, 9, 10 1. IMDEA Nanociencia, Madrid, España. 2. FaBiT, Università di Bologna, Bologna, Italia. 3. Nanobioengineering group, Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC), Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), Barcelona, España. 4. CIBER-BNN,ISCIII, Madrid, España. 5. Department of Electronics and Biomedical Engineering, University of Barcelona, Barcelona, Spain. 6. Department of Pharmacology, University of Oxford, Reino Unido. 7. Circadian Therapeutics, Oxford, Reino Unido. 8. CIBER-NED, ISCIII, Madrid, España. 9. Unidad de Nanobiotecnología Asociada al Centro Na- cional de Biotecnología, Madrid, España. 10. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Univer- sitario La Paz (IdiPAZ), Madrid, España. Las alteraciones del reloj circadiano (CC) podrían estar acelerando la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). En modelos preclínicos, varios compuestos que modulan el CC han demostrado eficacia en la reducción de los síntomas de la EA, pero su éxito clínico ha sido limitado debido a la baja penetración cerebral y a la dificultad para determinar la dosis adecuada. Las nanopartículas (NPs) dirigidas al sistema nervioso central, al facilitar el transporte a través de la barrera hematoencefálica (BHE), consti- tuyen una solución para administrar estos fármacos y permiten abordar las disfunciones del CC en la EA, ofreciendo una nueva estrategia farmacológica. En este trabajo se han sintetizado NPs de PLGA y se han funcionalizado con dos péptidos dirigidos al cerebro derivados de angiopep-2 y transferrina con estabilidad plasmática. Las NPs se marcaron conjuntamente con dos fluoróforos para evaluar su permeabilidad en un modelo de BHE en chip (BHEoC), con dos canales en los que se co-cultivaron células endoteliales cerebrales humanas, astrocitos y pericitos. La capacidad de las NPs para atravesar la BHE in vivo se evaluó mediante inyección en la vena caudal de ratones y se cuantificó la fluorescencia de las nanopartículas en cortes cerebrales. Para la modula- ción del CC, se evaluó un modulador de casein kinasa 1 (CK1) en el modelo de Per2::Luc U2OS tanto como fármaco libre y encapsulado. Las NPs obtenidas presentaron una poblaciónmonodis- persa, con un diámetro hidrodinámico de entre 100 y 150 nm. La funcionalización con los péptidos dirigidos al cerebro se confirmó mediante resonancia magnética nuclear, con una eficiencia de conjugación del 50%. Los estudios de internalización mostraron la colocalización de ambos fluoróforos, confirmando se la integridad de las NPs durante la endocitosis celular. El estudio en el modelo BHEoC mostró un aumento de 2,35 veces en la capacidad de cruce de la BHE de las NP funcionalizadas con el derivado de transferrina en comparación con las no-funcionalizadas. In vivo, las mismas NPs mostraron un aumento de 1,95 veces en la permeabilidad cerebral en comparación con las NPs control (Figura 1). Por último, el modulador sintético de CK1 encapsulado mostró una modulación del período del ritmo circadiano de manera dosis-dependiente. Debido a sus características fisicoquímicas, este fármaco libre no presenta una modulación del CC, lo que pone de manifiesto la ventaja de estas NP para la administración eficaz de estos fármacos (Figura 1). Por tanto, las NPs desarrolladas atraviesan con éxito la BHE in vitro e in vivo. Se optimizó la encapsula- ción de moléculas moduladoras del CC, y se evaluó un nuevo compuesto sintético gracias a la mejora de sus propriedades. Agradecimientos EsteproyectohasidofinanciadoporlaUniónEuropea en elmarcode lasAccionesMarie Skłodowska-Curie, mediante el acuerdo de subvención n.º 101072895, y por la ayuda RYC2019−027489-I, financiada por MCIN/AEI /10.13039/501100011033 y por El FSE invierte en tu futuro.