La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más prevalente, caracterizado por la pérdida de memoria que impone una carga significativa a pacientes y sus cuidadores. La compleja etiología de la EA incluye la formación de placas extracelulares de β-amiloide (Aβ), ovillos neurofibrilares intracelulares (NFTs) de proteína tau hiperfosforilada y la pérdida masiva de neuronas colinérgicas. No obstante, la investigación más reciente apunta a la participación de la disfunción mitocondrial, el desequilibrio del calcio, el estrés oxidativo y la neuroinflamación crónica en el inicio y la progresión de la EA.
La disfunción colinérgica en la EA implica una reducción de acetilcolina (ACh), disminución de la expresión de los receptores nicotínicos (nAChR), un aumento de la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) y la muerte neuronal. Los subtipos α7 y α4β2 de nAChR están sobre-expresados en el cerebro, siendo los α7-nAChRs vitales para la memoria y el aprendizaje. En la EA, la expresión de α7-nAChRs disminuye significativamente debido a la neurodegeneración inducida por Aβ, a través de la internalización del receptor y la acumulación intracelular de Aβ. Este proceso perjudica la función del receptor y la transmisión colinérgica aumentando la fosforilación de tau. La activación de nAChRs, particularmente de los α7, puede reducir la internalización de Aβ y aliviar la disfunción colinérgica. Además, se ha relacionado la activación de α7-nAChRs con la neuroprotección a través de la señalización metabotrópica.
Los signos tempranos de la EA están cada vez más vinculados al estrés oxidativo (EO), la disfunción mitocondrial y la disfunción metabólica. El EO surge de un metabolismo celular deteriorado, acumulación de iones metálicos redox-activos (Fe2+, Cu2+, Zn2+) y la formación de complejos con Aβ, provocando la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y nitrógeno (RNS) que oxidan lípidos, membranas y proteínas, desestabilizando los sistemas neuronales, contribuyendo a la neurodegeneración.
Basándonos en resultados previos, diseñamos un compuesto multidiana dirigido a cuatro dianas patológicas de la EA: 1) Agonismo selectivo de α7-nAChR para mejorar la neurotransmisión colinérgica y activar vías neuroprotectoras; 2) Inhibición de AChE para potenciar la función colinérgica y el procesamiento de memoria; 3) Potente efecto secuestrador de radicales libres para reducir el estrés oxidativo y prevenir la muerte neuronal; 4) Quelación de metales para mitigar el estrés oxidativo, la agregación de proteínas y los bucles de retroalimentación patológicos. Si bien existen moléculas con doble y algunas con triple actividad, la combinación de cuatro actividades es poco común. Tras la síntesis y evaluación de una familia de nuevos derivados, seleccionamos un líder que demostró eficacia in vitro y en un modelo de EA in vivo, surgiendo como un prometedor candidato a fármaco multidiana con potencial para modificar el avance de la enfermedad.
Agradecimientos
Agradecemos la financiación recibida del Ministerio de Ciencia e Innovación (Ref.: PID2021-123481OB-I00), Comunidad de Madrid y fondos estructurales de la UE (grant P2022/BMD-7230-CAM-22) y la acción europea COST Action CA20121: BenBedPhar.