Síntesis de nuevos híbridos quirales de melatonina y ligandos de receptores nicotínicos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

Francisco José Sánchez-Porro1, S. Abril2, Enrique Crisman1,3, Patrycja Michalska4, Irene Jiménez1,3, Aida Pinacho1, I. Loryan5, M. Hammarlund-Udenae5, José C. Menéndez4, R. Leon1

1. Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IQM-CSIC), 28006 Madrid, Spain.
2. Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28029, Madrid, Spain.
3. Departamento de investigación preclínica, Fundación Teófilo Hernando, 28290, Madrid, Spain.
4. Unidad de Química Orgánica y Farmacéutica, Departamento de Química en Ciencias Farmacéuticas. Facultad de Farmacia, Universidad Complutense, 28040 Madrid, Spain.
5. Department of Pharmaceutical Biosciences, Faculty of Pharmacy, Uppsala University, Uppsala, Sweden

La Enfermedad de Alzheimer (EA) representa un trastorno neurodegenerativo que avanza de manera crónica y progresiva, vinculado al proceso natural de envejecimiento y que constituye la causa de demencia más prevalente a nivel global. La EA se caracteriza por su elevada complejidad y se considera una enfermedad multifactorial. Desde el punto de vista fisiopatológico se caracteriza por la acumulación de depósitos de β-amiloide, ovillos neurofibrilares, desregulación de la homeostasis de calcio, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y neuroinflamación crónica, entre otros. Actualmente, la mayoría de los tratamientos son sintomáticos o no controlan la mayor parte de procesos involucrados en la fisiopatología. Esto ha motivado la creación de una nueva estrategia terapéutica basada en ligandos multidiana.

En este marco, se han desarrollado una serie de compuestos con acción sobre diversas vías patogénicas asociadas a la EA. Estos compuestos muestran actividad como inductores de NRF2, moduladores selectivos del α7 nAChR, inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE), y secuestradores de radicales libres.
Este perfil farmacológico se tradujo en un efecto neuroprotector in vitro en modelos de estrés oxidativo e hiperfosforilación de la proteína tau, eventos estrechamente relacionados con la fisiopatología de la EA. En base a este cribado farmacológico, se seleccionaron los compuestos 56 y 57 como cabezas de serie para profundizar en su perfil farmacocinético y de distribución en cerebro. Aunque estos compuestos seleccionados puedan estar sometidos a mecanismos de expulsión de la barrera hematoencefálica, revelan parámetros sistémicos que indican su distribución y unión dentro del tejido cerebral, con una acumulación intracelular.

Dichos compuestos se han desarrollado con el propósito de dirigirse a distintas dianas terapéuticas, interviniendo en vías complementarias del proceso neurodegenerativo buscando prevenir o ralentizar la progresión neurodegenerativa asociada a la EA. Los resultados obtenidos muestran el potencial efecto terapéutico de esta combinación polifarmacológica en entidades moleculares únicas para el tratamiento de la EA.

Agradecimientos

Agradecemos la financiación recibida del Ministerio de Ciencia e Innovación (Ref.: PID2021-123481OB-I00), Comunidad de Madrid y fondos estructurales de la UE (grant P2022/BMD-7230-CAM-22) y la acción europea COST Action CA20121: BenBedPhar.