La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común. La falta de tratamientos efectivos para detener su progresión acentúa la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos. Las características patológicas clave en la EP incluyen la pérdida de dopamina, la destrucción selectiva de neuronas dopaminérgicas y la acumulación de depósitos proteicos de α-sinucleína. El estrés oxidativo es un factor notablemente significativo en la progresión de la enfermedad, causando la interrupción del procesamiento de proteínas, la neuroinflamación y la disfunción mitocondrial. Estos problemas aumentan aún más el estrés oxidativo, creando un bucle patológico que acelera la neurodegeneración.
El factor de transcripción NRF2 regula una amplia gama de funciones fisiológicas, lo que lo convierte en una diana atractiva para nuevos fármacos dirigidos a enfermedades crónicas caracterizadas por complejas redes patológicas. En este contexto, hemos desarrollado una nueva familia de inductores de NRF2 con actividades complementarias para el tratamiento de la EP. Estos nuevos compuestos están diseñados para inhibir selectivamente la monoamino oxidasa B (MAO-B). Esta enzima juega un papel crucial en el control del estrés oxidativo relacionado con el metabolismo de la dopamina, de hecho, los inhibidores de MAO-B se han utilizado durante mucho tiempo en entornos clínicos para tratar los síntomas de la EP.
Basándonos en hallazgos previos, iniciamos un programa de optimización hit-to-lead para mejorar la potencia de inhibición de MAO-B, reducir la toxicidad celular y mejorar las propiedades de los nuevos compuestos, como la vida media y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Para lograr este objetivo, se estableció una nueva quimioteca compuesta por casi 500 compuestos, la cual fue sometida a un exhaustivo proceso de cribado virtual. Tras analizar los resultados obtenidos, identificamos una familia de 30 compuestos, los cuales fueron sintetizados y sometidos a una evaluación farmacológica exhaustiva. Estos nuevos compuestos exhibieron mejoras significativas, incluyendo una mayor potencia en la inducción de NRF2, mayor selectividad hacia MAO-B y una mejor capacidad de penetración en el sistema nervioso central mediante difusión pasiva. Además, demostraron una protección neuronal superior, menor toxicidad celular y conservaron propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias complementarias entre sí. Por último, mostraron un perfil farmacocinético favorable y efectividad en un modelo de EP in vivo. En conclusión, nuestros datos indican que los nuevos compuestos multidiana desarrollados poseen actividades farmacológicas prometedoras, así como un perfil farmacocinético favorable, posicionándolos como potenciales candidatos para ser estudiados en modelos in vivo de EP.
Agradecimientos
Agradecemos la financiación recibida del Ministerio de Ciencia e Innovación (Ref.: PID2021-123481OB-I00), Comunidad de Madrid y fondos estructurales de la UE (grant P2022/BMD-7230-CAM-22) y la acción europea COST Action CA20121: BenBedPhar.