Resumen

Las arritmias son un grupo heterogéneo de alteraciones del ritmo cardiaco debidas a cambios en el lugar donde se generan los impulsos y/o en la secuencia de su propagación a través del corazón. Sin tratamiento, las arritmias deterioran la calidad de vida y producen cardiomiopatías, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca, hospitalizaciones y la muerte del paciente. En España se calcula que un millón de personas presentan fibrilación auricular (FA) y las taquiarritmias ventriculares son responsables de más del 80% de las 30.000 muertes súbitas cardiacas anuales. Los fármacos antiarrítmicos (FAAs) se utilizan para aliviar los síntomas, reducir las complicaciones (accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca, hospitalizaciones, mortalidad) y mejorar la calidad de vida del paciente, tanto por suprimir o reducir la frecuencia de la arritmia, como por prevenir su recurrencia. Sin embargo, los FAAs son moderadamente efectivos para controlar las arritmias cardiacas y, paradójicamente, pueden inducir y/o perpetuar las arritmias del paciente, lo que dificulta su manejo en la clínica diaria. Este artículo resume brevemente las razones por las que sólo se han desarrollado 3 FAAs en los últimos 35 años para el tratamiento de la FA y ninguno para el tratamiento de las taquiarritmias ventriculares, las causas de su pobre efectividad para suprimir las recidivas de la FA, los nuevos FAAs en desarrollo y las lagunas de conocimiento que impiden un desarrollo racional de FAAs más seguros y eficaces que los actualmente disponibles.

Abstract

Arrhythmias are a heterogeneous group of heart rhythm disorders caused by changes in the site where impulses are generated and/or in the sequence of their propagation through the heart. Without treatment, they impair the quality of life and can cause cardiomyopathy stroke, heart failure, hospitalizations and death. In Spain, it is estimated that one million people have atrial fibrillation (AF), and ventricular tachyarrhythmias are responsible for more than 80% of the 30,000 annual sudden cardiac deaths. Antiarrhythmic drugs (AADs) are used to alleviate symptoms, reduce complications and improve the patient’s quality of life by suppressing or reducing the frequency of the arrhythmia and/or preventing its recurrence. However, AADs are moderately effective in controlling cardiac rhythm and, paradoxically, they may induce and/or perpetuate the patient’s arrhythmias, so that their use represents a challenge in daily clinical practice. This article briefly summarizes the reasons why only 3 AADs have been developed in the last 35 years for the treatment of AF and none for the treatment of ventricular tachyarrhythmias, the causes of their poor effectiveness in suppressing AF recurrences, the new AADs in development, and the knowledge gaps that prevent the rational development of safer and more effective AADs than those currently available.

Palabras clave: Arritmias; Fibrilación Auricular; Fármacos Antiarrítmicos; Proarritmia.

Keywords: Arrhythmias; Atrial fibrillation; Antiarrhythmic drugs; Proarrhythmia.

Introducción

La capacidad del corazón para actuar como una bomba que envía sangre a los distintos tejidos del organismo depende de su capacidad para generar de forma rítmica impulsos eléctricos a nivel del nódulo seno-auricular que se propagan de forma secuencial y coordinada a ambas aurículas, atraviesan el nódulo aurículo-ventricular y, finalmente, excitan los ventrículos. Las arritmias cardiacas son un grupo heterogéneo de alteraciones del ritmo cardiaco asociadas a cambios en el lugar donde se generan los impulsos y/o en la secuencia de su propagación a través de los tejidos cardiacos. Pueden producir síntomas o ser asintomáticas [hasta el 30% de los episodios de fibrilación auricular lo son] y en ocasiones son paroxísticas, lo que dificulta su diagnóstico y conocer su prevalencia, y con frecuencia aparecen asociadas a alteraciones estructurales cardiacas. Sin tratamiento, las arritmias deterioran la calidad de vida y pueden producir cardiomiopatías, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca, deterioro cognitivo, hospitalizaciones y muerte (1,2). La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente. En España su prevalencia es del 4.4% en la población de más de 40 años, pero aumenta hasta el 17.7% en los mayores de 80 años, por lo que se estima que hay un millón de personas con FA (3). Las taquiarritmias ventriculares son responsables de más del 80% de las 30.000 muertes súbitas cardiacas que ocurren anualmente en España (4). En total, 1 de cada 3 personas podría desarrollar una arritmia en algún momento de su vida, razón por la que el 1 de marzo (01/03) se celebra en todo el mundo “el día del pulso” (Pulse Day), una iniciativa cuyo objetivo es concienciar sobre las arritmias cardíacas y la importancia de su diagnóstico y tratamiento precoz.

En este artículo centraré mi atención en la FA, por ser la arritmia a la que he dedicado más atención, su alta prevalencia y el aumento de morbimortalidad y el elevado coste económico que conlleva (0,9-2,6 % del gasto sanitario) (5).

La gran paradoja: los fármacos antiarrítmicos pueden producir arritmias cardiacas

Los fármacos antiarrítmicos (FAAs) se utilizan para aliviar los síntomas, reducir las complicaciones (accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca, hospitalizaciones, mortalidad) y mejorar la calidad de vida del paciente, tanto por suprimir o reducir la frecuencia de la arritmia, como por prevenir su recurrencia (6). Sin embargo, los FAAs son poco efectivos para controlar las arritmias cardiacas y, paradójicamente, pueden inducir y/o perpetuar las arritmias del paciente (6-10,11,12,13,14,15,16,17) (Tabla 1) lo que dificulta su manejo en la clínica diaria (6).

El primer FAA, la quinidina, se introdujo en por Walter Frey en 1918, quien la combinó con digital para el tratamiento de la FA. Sin embargo, ya en 1922 Robert Levy describió que en pacientes con FA la quinidina podría inducir episodios de taquicardia ventricular (7) y en 1931 Paul Dudley White afirmó que “aunque la quinidina podía prevenir la fibrilación ventricular, a dosis altas podía inducir esta arritmia” (8). La gran decepción vino con la publicación en 1991 del estudio CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), diseñado para probar la teoría eléctrica que proponía que en supervivientes de un infarto de miocardio (IM) con extrasístoles y disfunción ventricular, la supresión de los extrasístoles ventriculares que desencadenan la aparición de taquicardia/fibrilación ventricular reduciría la incidencia de muerte súbita cardiaca (MSC)(9). Sin embargo, flecainida y encainida, a pesar de que suprimían los extrasístoles ventriculares en un 83%, no reducían, sino que aumentaban 3.6 (1.7-8.5) veces la mortalidad arritmogénica frente al placebo.

Posteriormente se demostró que los FAA que prolongan el intervalo QTc del ECG (>470 mseg) facilitan la aparición de taquicardias polimórficas ventriculares denominadas torsades de pointes que pueden producir episodios de síncope o la MSC si la taquicardia degenera en fibrilación ventricular (10).

Los resultados del estudio CAST fueron devastadores para el desarrollo de nuevos FAAs ya que: a) estos resultados se extrapolaron a todos los FAAs, incluidos la amiodarona y los bloqueantes b-adrenérgicos (que reducen la MSC) y a cualquier arritmia, incluida la FA. 2) Se restringió el uso de FAAs en pacientes con cardiopatía estructural, prevención que aún persiste en la actualidad. 3) Las Agencias reguladoras (Food and Drug Administration, European Medicines Agency) exigieron que antes de su comercialización los FAAs deberían demostrar que no aumentaban la mortalidad, los accidentes cerebrovasculares o las hospitalizaciones y no deterioraban la calidad de vida, algo que no exigen a los dispositivos de ablación. 4) El estudio CAST coincidió en el tiempo con el desarrollo del desfibrilador automático implantable (1980) y de la ablación con catéter (1982) para el tratamiento de las arritmias cardiacas, lo que desplazó el interés de los electrofisiólogos clínicos hacia los tratamientos no-farmacológicos. El resultado final fue el estancamiento de la investigación básica/clínica en FAAs que aún persiste. Basta con comprobar que desde la publicación del estudio CAST se han comercializado tres FAAs en los Estados Unidos (dofetilida, dronedarona, ibutilida) y dos en Europa (dronedarona, vernakalant) para el tratamiento de la FA, pero ninguno para el tratamiento de las arritmias ventriculares (Tabla 2).

Sin embargo, los resultados del estudio CAST difícilmente pueden extrapolarse al momento actual y no deberían seguir determinando el futuro de los FAAs. Basta con recordar que en este estudio los pacientes con un IM previo estaban “maltratados” de acuerdo a los criterios actuales pues sólo el 26% recibía b-bloqueantes (que reducen la MSC), el 64-70% aspirina, el 95% no había recibido revascularización coronaria y ninguno recibía tratamiento con los hipolipemiantes (estatinas, inhibidores de PCSK9) y anticoagulantes recomendados actualmente (9).

Prueba de ello son los hallazgos de los últimos 5 años. El estudio EAST AFNET-4 (Early treatment of atrial fibrillation for stroke prevention trial) comparó en pacientes con FA paroxística/persistente de diagnóstico reciente (<1 año) y eventos cardiovasculares previos una estrategia de control temprano del ritmo cardiaco con FAAs y ablación (25% de los pacientes) frente al tratamiento estándar (control de frecuencia). El estudio fue suspendido prematuramente al comprobarse que el control del ritmo reducía el objetivo primario compuesto de mortalidad cardiovascular, ictus y hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) o síndrome coronario agudo (HR 0.79; P=0.005), así como la mortalidad cardiovascular (28%) y el ictus (35%) (18). Esta reducción persistía en 689 pacientes tratados con flecainida o propafenona durante 1.153 días (177 con IC, 57% con ICFEp; 41 con IM previo y revascularización coronaria; 26 con hipertrofia ventricular izquierda >15 mm) (19). Otros dos estudios confirmaron que en pacientes con FA el control temprano del ritmo (<1 año) reducía (15-19%) la mortalidad cardiovascular, ictus isquémico u hospitalización por isquemia o IC, respectivamente (20,21). Otro estudio que comparaba la seguridad de flecainida, amiodarona y sotalol en pacientes con FA y enfermedad coronaria crónica sin IC demostró que tras 3 años de tratamiento el grupo tratado con flecainida reducía significativamente la mortalidad, los eventos cardiovasculares mayores, hospitalizaciones por IC y la incidencia de taquicardia ventricular (22). Otros dos estudios han confirmado que flecainida o propafenona no aumentan la mortalidad o el riesgo de proarritmia ventricular en pacientes con cardiopatía isquémica crónica no obstructiva (23) y que amiodarona y dl-sotalol no aumentaban la mortalidad en pacientes con FA y enfermedad coronaria (24).

Todos estos resultados confirman que, en pacientes seleccionados, el control del ritmo no sólo mejora los síntomas y la calidad de vida, sino que puede reducir los accidentes cerebrovasculares y la mortalidad cardiovascular. Es pues necesario realizar estudios prospectivos con FAAs en pacientes con FA y cardiopatía leve-moderada para conocer su eficacia y seguridad en el momento actual. El problema es quien va a financiar estos estudios teniendo presente que todos los FAAs son genéricos muy baratos (el precio mensual del tratamiento con flecainida, propafenona y amiodarona en España es de 7.98, 4.0 y 5.8€).

Los fármacos antiarrítmicos presentan una modesta eficacia

Los FAAs presentan una eficacia limitada en pacientes con FA y la arritmia reaparece en el 42%, 45% y 48% de los pacientes tratados con amiodarona, flecainida o propanona, respectivamente, y hasta en un 65% de los tratados con dronedarona o sotalol (16). Estos pobres resultados tienen una explicación lógica, si pensamos que la estimulación rápida y repetitiva modifica las propiedades eléctricas, estructurales, neurohumorales y contráctiles del corazón (1,5,6,25,26,27,28). Estos cambios, denominados «miocardiopatía o remodelado auricular», siguen un curso temporal progresivo. A corto plazo (horas/días), se alteran la expresión y actividad de los canales iónicos y receptores en la membrana de los cardiomiocitos y las proteínas que regulan la cinética celular del Ca²⁺. Ello se traduce en: a) un acortamiento no-uniforme la duración del potencial de acción y los periodos refractarios auriculares y el desarrollo de áreas de bajo voltaje en la aurícula, que facilitan que la FA evolucione de episodios autolimitados (FA paroxística) a otros persistentes; y b) una contracción asincrónica e irregular que aumenta el tamaño y deteriora las funciones de conducto y reservorio de las aurículas, lo que facilita la formación de trombos intra-auriculares responsables de futuras complicaciones tromboembólicas. La estimulación simpática y/o vagal y la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, solos o en combinación también contribuyen a este remodelado electrofisiológico. A largo plazo (semanas/meses) se producen cambios estructurales (dilatación, hipertrofia, fibrosis, infiltración grasa, inflamación), que pueden exacerbar los producidos por las comorbilidades del paciente (hipertensión, obesidad, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, valvulopatías, etc.). Estos cambios representan el sustrato arritmogénico que inicia y facilita la progresión y recurrencia de la arritmia. Se supone que las etapas tempranas de esta miocardiopatía auricular pueden ser en gran medida reversibles, pero si ésta progresa los episodios de FA se volverán más permanentes y no reversibles.

Por otro lado, los FAAs fueron desarrollados de forma empírica, no científica, antes de conocer los mecanismos implicados en la génesis y/o mantenimiento de la FA y su mecanismo de acción implicaba el bloqueo de uno o más canales iónicos cardiacos (controlar el remodelado eléctrico) pero, en general, no son efectivos (con la excepción de amiodarona y dronedarona) para modificar el remodelado estructural que genera y mantiene la arritmia. Esto explica por qué la efectividad de los FAAs para revertir la FA a ritmo sinusal es máxima cuando se administran en las primeras 48 de la aparición del episodio de FA, pero su eficacia disminuye marcadamente cuando la FA persiste más de 7 días y no serán efectivos si remodelado estructural ha evolucionado hasta el punto que ya es irreversible. Por otro lado, con frecuencia, las comorbilidades asociadas a la FA disminuyen la expresión/actividad de los canales iónicos que los FAAs bloquean o las corrientes que el FAA bloquea no determinan el acortamiento del periodo refractario auricular, por lo que serán ineficaces. Finalmente, aunque la FA puede ser primaria (ligada factores genéticos, sexo, edad), la mayoría de las veces aparece en pacientes con múltiples factores desencadenantes, factores de riesgo cardiovascular y/o comorbilidades, cardiovasculares o no (Figura 1) (1).

Todo ello se traduce en una gran heterogeneidad de los pacientes existiendo marcadas diferencias en los mecanismos fisiopatológicos que determinan el sustrato arritmogénico que promueve la progresión de la FA. Por tanto, no debería sorprendernos la pobre efectividad de los FAAs para prevenir las recurrencias de la FA en pacientes con cardiopatías asociadas y lógicamente, la estrategia de “un fármaco para todos” está condenada al fracaso”. Un reciente estudio demostró que los pacientes con FA o flúter auricular (FLA) tratados con dronedarona, con respecto a los tratados con placebo, presentaban una significativamente menor incidencia acumulada de FA/FLA, un mayor tiempo en ritmo sinusal y una menor carga de FA/FLA durante 21 meses de seguimiento, sugiriendo que podría retrasar la progresión hacia una FA/FLA permanente (29).

Mención aparte merece que, en ocasiones, los objetivos de los ensayos clínicos eran irreales (p.ej., reducir la MSC) o ponían en peligro el desarrollo del propio FAA. Este fue el caso de muchos estudios en los que el objetivo primario era el tiempo hasta el primer primer episodio de FA tras iniciar el tratamiento. Diversos fármacos fueron abandonados al observar que no modificaban el tiempo hasta el primer evento arritmogénico, aunque con alguno de ellos se pudo demostrar, utilizando dispositivos implantables, que sí eran superiores al placebo para reducir “la carga de la FA” (tiempo que el paciente permanece en FA).

Sin embargo, en pacientes sintomáticos las recidivas de FA no deben considerarse un fracaso del FAA, sino que podrían representar un éxito si las recidivas son más breves, menos frecuentes y mejor toleradas. Por último debemos recordar que ni los FAAs ni la ablación con catéter suprimen las recurrencias de la FA, por lo que ambas estrategias deben ser combinadas (terapia híbrida) en muchos para conseguir vencer al enemigo común, que no es otro que la FA.

“Terapéutica aguas arriba (Upstream therapy)”

Las recientes guías terapéuticas hacen especial énfasis en que el control de los factores de riesgo y de las comorbilidades representan un primer paso en el manejo de la FA, pues tienen la capacidad de detener o retrasar el desarrollo del sustrato arritmogénico que desencadena/mantiene la FA (1). Este enfoque terapéutico es lo que se denomina “terapéutica aguas arriba”. Desde esta perspectiva, se recomienda la administración de inhibidores de la enzima de conversión (IECAs) y/o antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARAIIs) en pacientes con hipertensión, hipertrofia cardiaca y/o insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr); antagonistas del receptor de mineralocorticoides en pacientes con ICFEr; metformina e inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2) en diabéticos e ISGLT2 en pacientes con IC independientemente de la fracción de eyección (1,6). No obstante, son necesarios ensayos clínicos prospectivos que identifiquen los subgrupos de pacientes que más podrían beneficiarse de esta estrategia.

Nuevos fármacos antiarrítmicos

En un intento de desarrollar FFAs más eficaces y seguros en el tratamiento de la FA se han diseñado diversas estrategias (6,30,31,32): 1) Fármacos con selectividad por canales iónicos cuya expresión/función es auricular, no ventricular, lo que a priori reduciría el riesgo de proarritmia ventricular. El interés se centró en los canales que generan componente ultrarápido de la corriente rectificadora tardía (I_Kur) y los activados por acetilcolina (que generan la corriente I_KACh). Sin embargo, los resultados de esta estrategia dejan mucho que desear, ya que la I_Kur disminuye en pacientes con FA crónica (33,34) y el bloqueo de la I_KAch produce importantes reacciones adversas, particularmente en ancianos, que es la población con mayor incidencia de FA (6). 2) El concepto de “la pastilla en el bolsillo” permite que los pacientes con FA y mínima cardiopatía estructural se autoadministren un FAA (flecainida, propafenona, ranolazina) tan pronto como experimenten un episodio de FA para conseguir su rápida cardioversión a ritmo sinusal; ello evitaría los riesgos del uso continuo de FAAs y reduciría las cardioversiones intrahospitalarias (35). 3) Modificar la vía de administración. La flecainida inhalada permite revertir la FA a ritmo sinusal en el 46% de los pacientes (tiempo medio de conversión 14,6 minutos) (36) y la administración en aerosol nasal de etripamil, un bloqueante de los canales del calcio tipo-L de acción rápida, revierte el 69,9% de los episodios de taquicardia supraventricular paroxística al cabo de 60 minutos, (tiempo medio de conversión 17 minutos) (37). 4) El reposicionamiento de fármacos ya existentes con propiedades antimuscarínicas, antiinflamatorias e inmunosupresoras. Otras alternativas se resumen en la Tabla 3.

Lagunas de conocimiento que debemos rellenar

1. Es necesario conocer en profundidad los mecanismos fisiopatológicos implicados en la génesis/progresión y definir, identificar y cuantificar con mayor precisión la miocardiopatía auricular. Las nuevas tecnologías de imagen (resonancia magnética con realce tardío de gadolinio que permite cuantificar la fibrosis auricular, mapeo 3-D, tomografía computarizada), los biomarcadores (péptidos natriuréticos para cuantificar la dilatación auricular; factor de crecimiento de fibroblastos: fibrosis; proteína morfogénica ósea 10: remodelado auricular; proteína transportadora de ácidos grasos 3: cambios del metabolismo auricular; proteína C reactiva, factor de necrosis tumoral α e interleucina 6: inflamación; factor VIII, factor de von Willebrand, fibrinopéptido A: estado pretrombótico, hipercoagulabilidad), la biopsia y parámetros electrofisiológicos específicos del paciente son de gran ayuda para definir el sustrato arritmogénico (1,38).
2. La investigación y desarrollo (I+D) de nuevos FAAs revela un panorama desolador y con muy pocos fármacos se realiza un ensayo de fase 2 y ninguno llega a fase 3.
3. El desarrollo de nuevos FAAs debe ir dirigido no sólo al bloqueo de canales iónicos, sino a modificar la miocardiopatía auricular que induce y mantiene la arritmia. Los avances en el conocimiento de los mecanismos implicados en dicha cardiomiopatía y su variabilidad en función de las comorbilidades asociadas son la base para identificar nuevas dianas terapéuticas que permitan controlar la FA (5,6,30,31).
4. Necesitamos conocer cuales son las combinaciones de FAAs más idóneas en pacientes que no responden a la monoterapia y los posibles beneficios de la asociación de los FAAs fármacos que modifican los factores de riesgo y el sustrato arritmogénico.
5. Las Agencias Reguladoras deben revisar y actualizar los objetivos a analizar en los ensayos clínicos para la aprobación de nuevos FAAs. Descartado un aumento de la mortalidad, es evidente que, desde el punto de vista clínico, el que un FAA consiga que las recurrencias de la arritmia sean más breves, mejor toleradas y menos frecuentes, representa un éxito terapéutico. La disponibilidad de nuevas tecnologías (dispositivos portátiles o implantables, parches) de registro del ECG a largo plazo nos permite evaluar el efecto de un FAA sobre la carga de FA, sean los episodios sintomáticos o asintomáticos. La aceptación por parte de las Administraciones de la reducción de la carga de FA, unida a una mejoría de la calidad de vida, en ausencia de reacciones adversas graves, como criterios aceptables para la aprobación de nuevos FAAs representaría un importante estímulo para el desarrollo de nuevos FAAs. También se debe definir cómo evaluar la miocardiopatía auricular en los ensayos clínicos. Además, dado que la efectividad de un FAA puede depender del sustrato arritmogénico, los futuros ensayos clínicos podrían reclutar pacientes estratificados según el mecanismo electrofisiopatológico/sustrato arritmogénico dominante de la FA y el mecanismo de acción del FAA. Ello permitiría reducir el número de pacientes del estudio y aumentar el porcentaje de éxitos; esta alternativa merece ser discutida con los reguladores.
6. Muchos episodios de FA son asintomáticos durante largos periodos de tiempo y cuando se hacen sintomáticas el sustrato arritmogénico suele estar ya muy desarrollado. Los avances en técnicas de imagen, genética, biomarcadores y dispositivos portátiles deben permitir diagnosticar y tratar la FA en una fase temprana del desarrollo de la cardiomiopatía auricular lo que podría redundar en una mejor respuesta a los FAAs.
7. La inteligencia artificial tiene la capacidad de desentrañar la compleja fisiopatología de la miocardiopatía auricular, realizar un diagnóstico precoz de FA y predecir las recurrencias basándose en señales de ECG y pletismografía de pulso (1). Sin embargo, es necesario validar la precisión de las tecnologías disponibles para la detección de la FA.
8. A pesar del creciente uso de la ablación con catéter, los FAA siguen utilizándose en la mayoría de los pacientes con FA (39). Si pensamos que en 2023 se realizaron en España 9.942 ablaciones de FA (40) y que existe casi un millón de pacientes con FA, es evidente que el 99% de los pacientes son candidatos al tratamiento con FAAs.
9. Es necesario disponer de más datos sobre la terapia híbrida (FAAs + ablación) y el manejo de los pacientes en los que la ablación ha fracasado.
10. Los prescriptores (incluidos cardiólogos) no siguen las recomendaciones de las guías de práctica clínica sobre el manejo de los FAAs en los pacientes con FA (41), por lo que necesario realizar programas de formación para corregir este problema.

En resumen, la FA es una arritmia compleja que aparece en pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular y comorbilidades que conducen a una miocardiopatía que facilita la persistencia de la arritmia. Por tanto, el tratamiento de la FA requiere un enfoque holístico más orientado al paciente que integre la prevención de los factores de riesgo, el tratamiento de las comorbilidades y el riesgo de eventos tromboembólicos (este importante tema se ha excluido en este manuscrito) y, por supuesto, el control de la arritmia seleccionando el FAA más seguro y eficaz (1).

DECLARACIÓN DE TRANSPARENCIA

El autor/a de este artículo declara no tener ningún tipo de conflicto de intereses respecto a lo expuesto en el presente trabajo.

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