La enfermedad renal crónica es la causa de muerte que más rápidamente está aumentando a nivel mundial y se convertirá en la quinta causa de muerte en 2040. El fenotipo de la enfermedad renal crónica se ha asimilado al de un envejecimiento biológico acelerado. La mejor comprensión de los mecanismos que median el envejecimiento acelerado puede ayudar a diseñar nuevos tratamientos que aumenten la supervivencia de los enfermos renales.

Klotho es una proteína originada en los túbulos renales que tiene propiedades antienvejecimiento, antiinflamatorias y antifibróticas. En la evolución de la enfermedad renal crónica, la producción de Klotho es la primera función renal que se pierde, antes de que disminuya el filtrado glomerular. Puesto que cuando se pierde la producción de Klotho, la estructura tubular es esencialmente normal, hay que postular que hay mediadores que disminuyen la producción de Klotho en células tubulares que todavía tendrían la capacidad de expresar Klotho. En los últimos años nuestro laboratorio ha investigado los mediadores que regulan la producción de Klotho durante el daño renal. Tanto la albuminuria, que suele ser el marcador más temprano de enfermedad renal crónica, como la inflamación local disminuyen la producción de Klotho por células tubulares renales. En concreto, citoquinas como TNF o TWEAK disminuyen la producción tubular de Klotho de una forma dependiente de NFκB y de mecanismos epigenéticos como la acetilación de histonas. Además, diversas proteínas reguladoras de NFκB modulan el impacto de este factor de transcripción sobre la producción renal de Klotho. En los últimos años hemos caracterizado un conjunto de ligandos externos, señalización extracelular y factores de transcripción que modulan la expresión de Klotho en el riñón. Así como, por ejemplo, GDF15 aumenta la producción de Klotho y protege a los riñones. Un efecto parecido tiene el factor de transcripción Fosl1 cuyo durante la lesión renal aguda es una respuesta adaptativa que preserva Klotho y limita la gravedad de la lesión. Desde el punto de vista de la práctica clínica, fármacos nefroprotectores como los inhibidores de SGLT2 también conservan la producción renal de Klotho. El desarrollo de estrategias destinadas a mantener la función gerosupresora de los riñones puede no solo enlentecer la pérdida de función renal sino también limitar el impacto sistémico sobre el envejecimiento biológico.