La enfermedad de Alzheimer (EA) es una doble proteinopatía neurodegenerativa muy compleja que afecta primordialmente a la población de edad avanzada, además de constituir la principal causa de demencia en personas mayores de 65 años. Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación de agregados proteicos neurotóxicos: por un lado, depósitos intracelulares de proteína tau hiperfosforilada que forman ovillos neurofibrilares y, por otro, agregados extracelulares de proteína β-amiloide (Aβ) que originan las llamadas placas amiloides. Evidencias recientes indican que ambos péptidos mal plegados poseen una elevada capacidad para difundirse a través del parénquima cerebral e inducir cambios conformacionales anómalos en proteínas nativas, contribuyendo así al avance de la enfermedad de una forma similar a la priónica, aunque su mecanismo exacto aún se desconoce. Estudios previos han identificado cuatro factores clave capaces de modular estos procesos de agregación: el origen de la semilla, el tiempo de incubación, el modelo huésped receptor y la vía de administración.
El presente estudio tiene como finalidad profundizar en la comprensión de los procesos de agregación, empleando para ello un nuevo modelo para la enfermedad que intenta modelar la forma esporádica de la EA, el hAβ-KI. Esta línea expresa el péptido Aβ de secuencia silvestre humana a unos niveles fisiológicos, ya que su expresión está controlada por el promotor endógeno del gen App murino. Estudios previos del grupo han confirmado que extractos de hipocampo de animales hAβ-KI a edades avanzadas pueden favorecer la agregación del péptido Aβ in vitro. Por ello, en este estudio, se quiso comprobar si mantenían la capacidad de siembra in vivo cuando fueron inyectados en el hipocampo de animales 3xTg-AD, modelo familiar de la EA. Además, se estudió si extractos de hAβ-KI a distintas edades —joven y viejo— inducían un efecto distinto en la patología. Por último, también se investigó el papel del Aβ de origen neuronal en la patología de los 3xTg-AD, para lo que se generó el modelo hAβ-KI-SynCre, desprovisto de Aβ neuronal, y se elaboraron extractos cerebrales que se inyectaron en animales 3xTg-AD. El análisis de los cerebros inyectados permitió comprobar los distintos impactos de cada homogenado en la patología de la EA, revelando que las semillas generadas por el modelo hAβ-KI son amiloidogénicas, induciendo una mayor patología amiloide a edades tempranas. Por el contrario, semillas generadas por el hAβ-KI en edades avanzadas, favorecieron la patología tau, y aquellos homogenados desprovistos de Aβ neuronal no fueron tan eficaces en inducir deposición de Aβ o formas fosforiladas de tau.
En conjunto, todos los resultados obtenidos han vuelto a resaltar que el tipo de semilla es capaz de determinar el desarrollo de la neuropatología de la EA. La investigación en estudios de seeding empleando animales que representen una forma más realista de la enfermedad, proveerán una comprensión más profunda de cómo se producen los procesos de agregación y propagación en la EA. Todos estos enfoques, contribuirán, en última instancia, al desarrollo de terapias eficaces capaces de ralentizar o detener la progresión de la enfermedad.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2019-108911RA-100 a DBV, PID2024-161545OB-I00 a DBV), la Asociación de Alzheimer (proyecto AARG-22-9282/9 a DBV), el programa Beatriz Galindo (contrato BAGAL18/00052 a DBV), el Instituto de Salud Carlos III (proyecto PI21/00915 y CIBERNED a AG) cofinanciado con fondos FEDER de la Unión Europea y por la Junta de Andalucía (CTS-950).