Variantes de cntnap2 asociadas a tea alteran la arborización neuronal a través de una desregulacion de su procesamiento por escisión de ectodominios

Miguel Lobete1*; Leonardo E. Dionisio2*; Sara Polo1; Emmarose McCoig3; Nicolas H.Piguel3; Ana B. Caniceiro4; Benjamin P. Spielman5; Silvia Socas1; Marc dos Santos3; Cristina Boers-Escuder6; Davide Comoletti7; Irina S. Moreira4; Peter Penzes3; M. Dolores Martin-de-Saavedra1

1. Department of Biochemistry and Molecular Biology, Universidad Complutense de Madrid, Spain.
2. Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, University of California, USA.
3. Department of Neuroscience, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA.
4. Department of Life Sciences, Universidade de Coimbra, Portugal.
5. The Feinstein Institutes for Medical Research, Northwell Health System, USA.
6. Department of Molecular and Cellular Neurobiology, Vrije Universiteit Amsterdam Netherlands.
7. School of Biological Sciences, Victoria University of Wellington, New Zealand.

La proteína tipo 2 asociada a contactina (CNTNAP2 o CASPR2) es una molécula de adhesión celular con funciones clave en el desarrollo neuronal y la conectividad. Variaciones genéticas en CNTNAP2 están asociadas a trastorno del espectro autista (TEA), la esquizofrenia y el síndrome de epilepsia focal con displasia cortical (CDFE), entre otros. CNTNAP2 está regulada por escisión de ectodominios (EE), liberando un fragmento soluble (sCNTNAP2) que incrementa la sincronización neuronal y cuyos niveles están disminuidos en personas con TEA. Sin embargo, el impacto de la EE de CNTNAP2 sobre la arborización dendrítica y la neuroplasticidad no están esclarecidos.

En este trabajo mostramos que el escisoma cortical de ratón está enriquecido en proteínas implicadas en la regulación de las proyecciones neuronales y que su composición se ve alterada por la privación sensorial de manera dependiente del sexo. Además, demostramos que sCNTNAP2 incrementa la arborización dendrítica, mientras que ciertas variantes de CNTNAP2 asociadas al TEA presentan niveles disminuidos de sCNTNAP2. Estas variaciones en CNTNAP2 se asocian con una alteración de la arquitectura dendrítica en cultivos neuronales.

En conjunto, nuestros hallazgos identifican la EE como un mecanismo clave en la regulación de la neuroplasticidad estructural y revelan cómo variaciones genéticas en CNTNAP2 alteran este proceso. Estos resultados aportan una visión mecanística de los trastornos del neurodesarrollo relacionados con CNTNAP2 y sugieren posibles estrategias terapéuticas dirigidas a la EE de CNTNAP2 para restaurar la conectividad neuronal.