El hidroxitirosol (HT) es un compuesto fenólico cuyos efectos para disminuir la oxidación de los lípidos plasmáticos están respaldados por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) cuando se consume en el aceite de oliva virgen extra, aunque sus efectos en forma de suplemento aislado no han sido caracterizados completamente. Además de los posibles beneficios clínicos, también es clave prestar atención a los efectos subclínicos y epigenéticos que pueden producirse como consecuencia del consumo de este compuesto en una población con riesgo cardiometabólico. Para evaluar dichos efectos, se diseñó un estudio clínico nutricional aleatorizado, doble ciego, paralelo y de intervención crónica con 49 participantes con prediabetes y sobrepeso distribuidos 1:1 en dos brazos: 15 mg/día de HT vs placebo, ambos durante 16 semanas. Al principio y al final de la intervención, se tomaron muestras de sangre para obtener suero. La adherencia al tratamiento se comprobó mediante la presencia en orina de HT-3-sulfato, y a cada participante se le suministró aceite de oliva para evitar el consumo de otras fuentes de HT. El análisis preliminar de miRNA se realizó en muestras de suero de 6 participantes mediante microarray miRNA (Illumina) antes y después de la intervención, y los miRNA con expresión diferencial más relevantes se validaron posteriormente mediante RT-PCRq. Se observó una expresión diferencial de miRNA, en concreto, 9 disminuyeron y 12 aumentaron significativamente, con un p–valor ajustado por false discovery rate inferior a 0,05. Dos de estos miRNA fueron posteriormente validados mediante RT-qPCR: hsa-miR-221-3p, relacionado con un efecto anti-inflamatorio y descenso de la apoptosis inducida por oxLD, apareció aumentado en el grupo que consumió HT y hsa-miR-195-5p, un microRNA cuya expresión esta aumentada en pacientes con intolerancia oral a la glucosa o que debutan con diabetes tipo 2, disminuyó tras el tratamiento con HT. Las modificaciones en la expresión de miRNA sugieren que el HT, aparte de su modulación sobre marcadores bioquímicos de oxidación e inflamación observados en este estudio, podría regular mecanismos epigenéticos responsables de dichos efectos. No obstante, los mecanismos funcionales subyacentes a esta modulación de los miRNA requieren una caracterización más detallada.