Modulación del dolor por receptores sigma: sinergia entre ligandos sigma-1 y sigma-2

María Robles-Funes1,2; Amada Puerto-Moya1,2; Miriam Santos-Caballero1,2; Antonia Artacho-Cordón1,2; José Manuel Entrena2,3; M Carmen Ruiz-Cantero2,3; Enrique J. Cobos1,2

1. Departamento de Farmacología, Instituto de Neurociencias, Centro de Investigación Biomédica, Universidad de Granada, Granada, España.
2. Instituto de Investigación Biosanitaria ibs.GRANADA, Granada, España.
3. Unidad Análisis de Comportamiento Animal, Centro de Instrumentación Científica, Centro de Investigación Biomédica, Universidad de Granada, Granada, España.

Existen dos tipos de receptores sigma, denominados sigma-1 y sigma-2 (S1R y S2R). Mientras que se ha descrito que los antagonistas del S1R producen analgesia, el posible efecto de los ligandos del S2R en el dolor está poco explorado. Además, se desconocen los efectos de la asociación de ligandos de ambas dianas. La hipersensibilidad mecánica (alodinia) secundaria inducida por capsaicina se debe al proceso de sensibilización central, un mecanismo clave en el dolor patológico. Asimismo, la alodinia constituye una manifestación frecuente en circunstancias clínicamente relevantes, como en el dolor postoperatorio, el cual no se maneja adecuadamente con las herramientas farmacológicas actuales. De acuerdo con lo ya mencionado, pensamos que es interesante estudiar el efecto de ligandos sigma-2, solos y asociados a ligandos sigma-1, en la alodinia mecánica inducida por capsaicina y por una incisión quirúrgica en el ratón.

Realizamos los experimentos en ratones hembra CD-1. En el modelo de alodinia mecánica secundaria inyectamos intraplantarmente 1 µg de capsaicina y evaluamos el desarrollo de alodinia aplicando una estimulación puntiforme de 0.5g de fuerza en la cara ventral de la pata. Como modelo de dolor postoperatorio, realizamos una laparotomía transversal y determinamos el umbral mecánico mediante el empleo de filamentos de von Frey, que fueron aplicados en la zona abdominal cerca de la herida quirúrgica.

Encontramos que la administración de los antagonistas del S1R BD-1063 (5-40 mg/kg) y S1RA (10-80 mg/kg) disminuyó de manera dosis dependiente la alodinia mecánica inducida por capsaicina. Este efecto fue revertido por la administración del agonista S1R PRE-084 (32 mg/kg), pero no por el antagonista S2R WLB-89462 (10 mg/kg). Por otro lado, encontramos que el tratamiento con el agonista S2R siramesina (2,5-20 mg/kg) también produjo un efecto antialodínico dosis dependiente, el cual fue revertido por WLB-89462, pero no por PRE-084. Estos resultados indican la selectividad de las herramientas farmacológicas utilizadas.

Posteriormente, determinamos que la asociación de dosis ineficaces de un antagonista del S1R (BD1063 o S1RA) y siramesina abolió sinérgicamente la alodinia mecánica inducida por capsaicina. Seleccionamos la asociación de S1RA (10 mg/kg) y siramesina (5 mg/kg) para la realización de experimentos adicionales en animales laparotomizados, y encontramos que también producía un efecto antialodínico sinérgico robusto. El efecto antialodínico de esta asociación en los dos modelos de dolor explorados fue revertido tanto por PRE-084 como por WLB-89462, lo que indica la participación simultánea de ambos receptores sigma en los efectos observados.

En conclusión, nuestros resultados sugieren que el agonismo sigma-2, sólo o asociado al antagonismo sigma-1, puede tener relevancia terapéutica para el tratamiento del dolor.

Agradecimientos

Proyecto PID2023-150747OB-I00, financiado por el MICIU/AEI/10.13039/501100011033 y fondos FEDER, y Junta de Andalucía (grupo CTS-109). M. Robles-Funes es beneficiaria de un contrato de Formación de Profesorado Universitario (FPU 23/03287) y A. Puerto-Moya de un contrato de Formación de Personal Investigador (PRE2023–001628).