Resumen

El debate entre la equipotencialidad o la especialización de la corteza cerebral como substrato de las funciones neurológicas superiores se prolongó hasta la segunda mitad del siglo XIX. Las observaciones clásicas de Broca, Wernicke y otros autores demostrando las alteraciones del lenguaje por lesiones focales corticales fueron decisivas para zanjar el problema y dieron lugar a una corriente localizacionista, similar a la de los frenólogos, pero no de base especulativa sino neuropatológica. Esa visión de la corteza cerebral como un mosaico de áreas especializadas autónomas, se ha visto superada y complementada por la moderna neurociencia que sustenta las funciones cerebrales en un modelo anatomo-funcional en red, con áreas o nodos más o menos específicos, corticales y subcorticales.

Otros autores clásicos como Pick ya señalaron que la afasia podía ser, además de una consecuencia de las lesiones focales vasculares, un síntoma precoz de las enfermedades degenerativas. Mesulam más modernamente, recuperó esa idea y acuñó el concepto de afasia progresiva primaria. Más adelante se ha demostrado que la afasia progresiva primaria o degenerativa es un proceso heterogéneo tanto clínicamente con al menos tres variedades,  no fluida, semántica y logopénica, como patológicamente y en su substrato molecular que incluye, en la actualidad, la patología tau, TDP43 y Alzheimer. Existe una correlación imperfecta entre la variedad clínica de afasia, la localización preferente de la neurodegeneración, la histología y la patología molecular. Las nuevas técnicas de neuroimagen molecular (PET-amiloide, PET-tau) y otros marcadores pueden ayudar a perfeccionar la correlación clínico.patológica y contribuir a comprender mejor las razones de esa vulnerabilidad selectiva de unas u otras áreas cerebrales implicadas en la anatomo.fisiología del lenguaje.

Abstract

The debate between equipotentiality or specialization of the cerebral cortex as a substrate for higher neurological functions lasted until the second half of the 19th century. The classic observations of Broca, Wernicke and other authors demonstrating the language alterations due to cortical focal lesions were decisive in solving the problem and gave rise to a localization current, similar to that of the phrenologists, but not speculative but neuropathologically based. This vision of the cerebral cortex as a mosaic of autonomous specialized areas has been superseded and complemented by modern neuroscience that supports brain functions in a networked anatomical-functional model, with more or less specific areas or nodes, cortical and subcortical. .

Other classic authors such as Pick have already pointed out that aphasia could be, in addition to a consequence of focal vascular lesions, an early symptom of degenerative diseases. Mesulam more modernly, retrieved that idea and coined the concept of primary progressive aphasia. Later, it has been shown that primary or degenerative progressive aphasia is a heterogeneous process both clinically with at least three varieties, non-fluid, semantic and logopenic, and pathologically and in its molecular substrate, which currently includes tau pathology, TDP43. and Alzheimer. There is an imperfect correlation between the clinical variety of aphasia, the preferred location of neurodegeneration, histology, and molecular pathology. The new molecular neuroimaging techniques (amyloid-PET, PET-tau) and other markers can help to refine the clinical-pathological correlation and help to better understand the reasons for this selective vulnerability of one or other brain areas involved in the anatomy.physiology of language.

Palabras clave: Afasia; Afasia progresiva; Neurodegeneración; Tau; TDP43; Alzheimer.

Keywords: Aphasia; Progressive aphasia; Neurodegeneration; Tau; TDP43; Alzheimer.

INTRODUCCIÓN

Las afasias por lesiones focales (vasculares)

Pierre Paul Broca era cirujano en el Hospice de Bicêtre, asilo para hombres enfermos crónicos gemelo de la Salpêtrière para mujeres. Allí atendió a un paciente muy conocido en el hospicio por haber perdido el habla que se reducía a una sílaba “Tan” y ese era su mote. Monsieur “Tan” murió de una gangrena, Broca extrajo el cerebro e inmediatamente lo presentó en la Sociedad de Antropología de Paris que él mismo había creado y en la que estaban en pleno debate sobre “le príncipe des localisations cerebrales” (1,2). A esa primera observación pronto le siguió una segunda de “aphemie” que presentó en la Sociedad Anatómica (3). Cumplido el objetivo de demostrar el asiento de la facultad del lenguaje en una zona precisa de la corteza, que limitó a las porciones posteriores de la segunda y tercera circunvoluciones frontales izquierdas, Broca no se interesó por profundizar en la neuropatología de esos casos. Así que guardó los cerebros intactos que fueron encontrados muchos años después en el museo Dupuytren y estudiados en detalle mediante TAC y RM (4).

En claro contraste con los pacientes de Broca cuyo déficit principal era una pérdida de la expresión del lenguaje con escaso o nulo defecto de comprensión, Wernicke publicó pacientes en los que el lenguaje era fluido pero la comprensión muy deficitaria, y en los cuales la lesión asentaba en la porción posterior del lóbulo temporal (5).

Esa dicotomía entre pacientes con afasia no fluida y lesión frontotemporal anterior frente a pacientes con afasia fluida y defecto de comprensión con lesión temporal posterior quedó establecida definitivamente. Pero no sin polémica porque los epónimos de Broca y Wernicke se han aplicado indistintamente, bien a dos tipos de afasia o bien a dos áreas anatómicas o patológicas, lo cual no siempre coincide y sobre cuyas características y límites ha habido no poca confusión (6). En lo que respecta a la afasia/área de Wernicke, la idea tradicional de que la lesión asienta en la porción posterior del lóbulo temporal y que su defecto principal es la pérdida de la comprensión, colisiona con los estudios modernos en los que se demuestra que la lesión en el área de Wernicke clásica sólo produce logopenia y  que la pérdida de la comprensión requiere lesiones más extensas temporales anteriores (7).

Sin anular algunas de las conclusiones de las observaciones clásicas, la tendencia actual es a considerar que el modelo de las afasias que de ellas deriva está superado, que el lenguaje está soportado por redes neuronales corticales y subcorticales ampliamente distribuidas y que las afasias se deben describir bajo nuevas perspectivas (8,9). De manera resumida, Mesulam concluye que las redes del lenguaje están a uno y otro lado de la cisura de Silvio con dos corrientes o componentes; el componente dorsal que incluye el área de Broca y el giro frontal inferior, está relativamente especializado en la codificación fonológica, la fluidez y la estructura gramatical; mientras que el componente ventral está más especializado en las asociaciones léxico-semánticas que relacionan las palabras con su significado. Pero estas distinciones en la anatomía funcional están lejos de ser absolutas y la interacción entre ambas corrientes es esencial (10).

Las afasias por lesiones degenerativas

Arnold Pick fue un adelantado de la moderna neuropsicología al demostrar que las demencias no se debían a un declinar global e inespecífico de la corteza cerebral como proponían algunos holistas, sino que tenían rasgos clínicos focales atribuibles a la degeneración inicial y preferente de determinadas áreas cerebrales  y resaltó entre ellos las alteraciones del lenguaje (11). La propuesta era que las alteraciones del lenguaje se podían correlacionar con una atrofia focal o lobar. Pick no hizo ninguna aportación neuropatológica. Fue Alzheimer quien en casos de atrofia lobar describió las neuronas globosas acromáticas y las inclusiones en forma de bolas argirófilas que han pasado, curiosamente, a la historia como “células y cuerpos de Pick” respectivamente. Onari y Spatz combinando el concepto de atrofia lobar, las lesiones histológicas y la clínica crearon la enfermedad de Pick que ha llegado a nuestros días como el ejemplo clásico de las modernas demencias frontotemporales.

La propuesta de Pick de que un proceso degenerativo puede comenzar de una manera focal por afasia de lenta evolución sin demencia global fue renovada por Mesulam (12) quien acuñó el término de afasia progresiva primaria (APP) sin prejuzgar su neuropatología,  y que ha elaborado después extensamente (13,14).

LA AFASIA PRIMARIA PROGRESIVA Y LOS CRITERIOS FUNDAMENTALES PARA SU DIAGNÓSTICO

La propuesta de Mesulam tuvo una gran audiencia pues contrariamente a lo que se creía por entonces, pronto se observó que la afasia como síntoma de comienzo de un proceso degenerativo neurológico es frecuente. Además, se estableció en seguida que la afasia podía ser no sólo “no fluida” como en los casos originales de Mesulam sino con otras características.

Del acuerdo entre expertos (15) se ha concluido en que los criterios fundamentales para el diagnóstico de APP son los siguientes:

1. Alteración gradual del lenguaje

• Pausas para encontrar la palabra
• Palabras  de relleno (con poco significado)
• Frases pobres y agramaticales
• Incapacidad para nombrar las partes de los objetos
• Dificultad para repetir frases
• Dificultad para comprender las palabras
• Errores al deletrear las palabras
• La disartria o la apraxia del habla no sirven para cumplir este criterio

2. Etiología degenerativa  confirmada (o probable por exclusión de otras causas)

3. Importancia desproporcionada de la afasia sobre otros trastornos al menos durante 1-2 años

• Memoria episódica, funciones visuoespaciales, funciones ejecutivas, reconocimiento objetos y caras, comportamiento, actividades motoras de la vida diaria o en pruebas no verbales

Así mismo, los expertos han establecido unos criterios de consenso para el diagnóstico de las variedades actualmente reconocidas dentro de las APP, afasia agramatical, afasia logopénica, afasia semántica y afasia mixta, e incluso las pruebas para definir cada una de ellas (15)

LAS APP ABREN VARIOS FRENTES

a. Revisar las bases anatómicas de los defectos del lenguaje

b. Establecer sus bases moleculares

c. Definir las relaciones entre los tipos de APP y la patología molecular en la autopsia

d. Plantear las mismas relaciones con la neuroimagen molecular

e. Intentar comprender la relación entre la vulnerabilidad selectiva y la patología molecular (la teoría priónica)

a. Revisar las bases anatómicas de los defectos del lenguaje

Una vez definidos los subtipos clínicos de APP los intentos de correlación con la imagen estructural  han sido muy numerosos y básicamente concordantes (16). La variante de afasia no fluida o agramatical se relaciona con una atrofia muy asimétrica, de predominio izquierdo, y de asiento preferente en la región frontal inferior, insula y circunvolución temporal antero-superior (fig. 1).

La variante de afasia semántica también se relaciona con una atrofia asimétrica de predominio izquierdo pero que interesa más a la porción anterior y media del lóbulo temporal (fig. 2). Por su parte, la afasia logopénica cursa con atrofia predominante en la unión témporo.parietal (circunvolución temporal posterior y parietal inferior) también de predominio izquierdo pero, a veces, con escasa asimetría (fig. 3). Estas correlaciones básicas también se han encontrado en los estudios con neuroimagen funcional, sea mediante SPECT-HMPAO o mediante PET-FDG (17,18) que pueden ser informativas cuando todavía la imagen estructural es normal (fig. 4).

Las APP son en parte coincidentes en sus características clínicas y bases anatómicas con las afasias debidas a ictus, pero también divergen en muchos detalles (19). Un hecho fundamental es su diferente historia natural. Las afasias por ictus tienen un comienzo agudo con un máximo déficit inicial que va mejorando hasta estabilizarse en un síndrome que refleja el funcionamiento de las estructuras indemnes total o parcialmente. Por el contrario en las APP la historia natural es la de un proceso degenerativo progresivo. Esto permitiría, al menos teóricamente, que en los pacientes estudiados muy precozmente de manera prospectiva con las técnicas modernas de imagen estructural y funcional, cada nuevo progreso en la clínica se pudiera correlacionar con el avance específico de la patología dando una idea más precisa de la organización de las estructuras implicadas en la fisiología del lenguaje.

b. Establecer las bases moleculares de las APP en la autopsia.

En la tabla 1 se presenta un resumen breve de las principales características clínicas de las APP y sus correlaciones anatómicas y con la patología molecular. Las APP son uno de los primeros síndromes degenerativos en los que ha quedado explícito el principio neurológico general de que la sintomatología clínica refleja el asiento anatómico de la lesión, independientemente de su  naturaleza patológica o molecular. Igualmente, las bases genéticas de las APP son muy heterogéneas  y se han implicado, al menos, a los siguientes genes: PGN, C9ORFT2, MAPT, VCP, CHMP28.

Spinelli y col (20) estudiaron 69 casos autopsiados de APP. De ellos 29 casos eran de tipo semántico y la patología principal fue TDP43 en 24. De 25 casos con  afasia no fluida 22 tenían patología tau (degeneración córtico-basal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick).  Los 11 casos con afasia logopénica tuvieron patología de tipo Alzheimer. Los 4 casos con afasia mixta tuvieron patología variada (Pick 2, Alzheimer 1, TDP 1).

Las correlaciones señaladas en la tabla 1 están  lejos de ser absolutas y un número importante de casos se presentan con características atípicas que no se conforman con los esquemas sencillos. Así, por ej. Mesulam y col  (21) señalaron la heterogeneidad de la enfermedad de Alzheimer en casos de APP. En ese trabajo demostraron  que en 58 autopsias consecutivas, un 45% de los casos de APP tenía patología de tipo Alzheimer, en alguno de los cuales la atrofia asimétrica frontal era indistinguible de la habitual en casos de patología tau como la degeneración córtico-basal. En conjunto, los casos de enfermedad de Alzheimer que se presentaron como APP tenían algunas características peculiares como por ej. el predominio de la patología en la corteza y no en el hipocampo como es habitual, de manera que no seguían los estadios neuropatológicos de Braak tradicionales, el predomino y la precocidad de la afasia sobre la amnesia, la marcada asimetría de la patología,  el comienzo en pacientes más jóvenes (<65 a.), el predominio masculino y la falta de relación con el genotipo apoE4.

c. Establecer las bases moleculares de las APP in vivo

Los avances en la cuantificación de los niveles de proteína tau total y fosforilada, y los de β-amiloide en el LCR, así como la moderna neuroimagen estructural o funcional y la PET con ligandos para tau y amiloide, permiten plantear la correlación entre las variedades de APP y la patología molecular “in vivo”.  En esta línea son numerosos los estudios publicados aunque todavía se deben considerar preliminares en sus conclusiones, sobre todo en lo que respecta a la neuroimagen de tau.

Villarejo y col (22) aportaron su experiencia en 24 casos de APP estudiados mediante PET-amiloide y revisaron siete estudios de la literatura con un total de 224 pacientes. De acuerdo con lo esperado según los datos de la correlación clínico-patológica, la mayoría de los casos de APP semántica (41/47) en los que la patología principal es TDP43 fueron negativos para amiloide. De la misma manera en los pacientes con APP no fluida/agramatical en los que la patología más frecuente es tau, 41 de 52 casos fueron negativos para amiloide. Por el contrario 101 de 119 pacientes con afasia logopénica en los que la patología esperable es Alzheimer fueron positivos en la PET-amiloide. Los pacientes con afasia mixta o no clasificables se repartieron prácticamente el 50% entre positivos y negativos.

Santos-Santos y col (23) obtuvieron resultados similares estudiando casos de APP mediante PET-amiloide. En la afasia semántica sólo fueron positivos 4 de 28 y en la afasia no fluida 3 de 28; la autopsia de 4 de los casos positivos confirmó que los pacientes tenían una patología tipo Alzheimer como diagnóstico neuropatológico secundario.  En la afasia logopénica por el contrario fueron positivos 25 de 26 y de esos los dos autopsiados tenían enfermedad de Alzheimer como diagnóstico principal.

En lo que respecta a la neuroimagen de la proteína tau, Keith y col (24) estudiaron mediante PET- [18F]AV-1451, casos de los tres tipos de APP. En 14 casos de afasia logopénica  la captación seguía el patrón témporoparietal esperable según la probable patología tipo Alzheimer. Del mismo modo en la afasia agramatical el isótopo se acumulaba en la substancia blanca prefrontal con predominio izquierdo según la probable patología tau en ese tipo de afasia. Y en la afasia semántica la captación del isótopo era de predominio temporal anteromedial mayor en el lado izquierdo.

Este resultado en el que un ligando diseñado para tau marca la probable patología TDP43 ha sido reproducido por otros autores en la APP semántica  (25,26) y plantea su verdadera especificidad. Queda, por tanto, mucho progreso por hacer en la neuroimagen molecular en el campo de las afasias y de otras enfermedades neurodegenerativas.

d. La vulnerabilidad neuronal selectiva

El estudio de las APP aboca a un punto crucial en la comprensión de las enfermedades neurodegenerativas (13). En la mayoría de ellas se supone que la base primera es la patología de una o varias proteínas pero sigue siendo un misterio por qué en unos casos la patología de esas proteínas afecta más o menos selectivamente a unas poblaciones neuronales y no a otras. El siguiente enigma es el de la progresión ordenada por el cerebro de las lesiones neuronales. La capacidad de la proteína prionica propia de las encefalopatías espongiformes transmisibles para inducir el plegamiento y la patología de la proteína normal adyacente y con ello la progresión en cascada de la enfermedad, ha dado lugar a que se haya propuesto un mecanismo similar “prion-like” para el resto de las enfermedades neurodegenerativas (27). Esta progresión ha sido extensamente documentada en el laboratorio, pero no hay pruebas definitivas de que ocurra de manera natural en las enfermedades humanas. En cualquier caso las estrategias que permitan evitar o reducir el efecto neurotóxico de los oligómeros de esas proteínas anormales pueden ser esenciales para disponer de una posibilidad terapéutica en estas enfermedades que degradan al ser humano.

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NOTA EN PRENSA
Han sido publicados varios artículos relevantes:

29. Ohm DT, Kim G, Gefen T, Rademaker A, Weintraub S, Bigio EH,  Mesulam M-M et al. Prominente microglial activarion in cortical white matter is selectively associated with cortical atrophy in primary progressive aphasia. Neuropathol App Neurobiol 2019;45:216-229
30. Giannini LAA, Xie SX, McMillan CT, Liang M, Williams A, Jester C, Rascovsky et al. Divergent patterns of TDP-43 and tau pathologies in primary progressive apjasia. Ann Neurol 2019;85:630-643
31. Borroni B, Alberici A, Buratti. Review: molecular pathology of frontotemporal lobar degenerations. Neuropathol App Neurobiol 2019;45:41-57
32. Convey R, Mead S, Rohrer JD.Review: clinical, genetic and neuroimagins features of frontotemporal dementia. Neuropatho App Neurobiol 2019;45:6-18
33. Marshall CR, Hardy CJD, Volkmer A, Russell LL, Bond EL, Fletcher PD, Clark CN et al. Primary progressive apasia: a clinical approach. J Neurol 2018

DECLARACIÓN DE TRANSPARENCIA

El autor/a de este artículo declara no tener ningún tipo de conflicto de intereses respecto a lo expuesto en la presente revisión.