OBESIDAD Y ALZHEIMER: NUEVOS MECANISMOS PATOGÉNICOS ENTRE DOS VIEJOS CONOCIDOS.
David Baglietto-Vargas1,2, Miriam Bettinetti-Luque1, Juana Andreo-Lopez1, Ivan Fatuarte-Juli1, Mario Morales-Cabello1 y Antonia Gutierrez1,2
1. Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas de Málaga-Plataforma BIONAND, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga, 29071 Málaga, España.
2. CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto de Salud Carlos III, España.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, compleja y multifactorial, por lo que es sumamente importante investigar y descubrir los mecanismos que subyacen al inicio y la progresión de este tipo de dolencia. A pesar del avance significativo en las últimas décadas para entender y comprender esta enfermedad, a día de hoy no existen curas o terapias dirigidas a modificar la patología. Los recientes resultados de ensayos clínicos de la EA han sido decepcionantes, denotando la necesidad de desarrollar nuevas líneas de investigación para la generación de diversas aproximaciones terapéuticas para esta enfermedad. En este sentido, estudios en modelos animales y en pacientes de la EA indican que esta enfermedad presenta un fuerte carácter metabólico y, consecuentemente, se ha identificado varios procesos alterados en el cerebro de pacientes de la EA como la resistencia a la insulina, el hipometabolismo y otras múltiples alteraciones de carácter metabólico. Además, estudios relativamente recientes subrayan que tanto la diabetes como la obesidad son dos factores de riesgo importantes que participan en la progresión de la EA. Estas dos enfermedades metabólicas tienen como característica común un incremento en tamaño y una alteración funcional del tejido adiposo blanco. Por lo tanto, hipotetizamos que este proceso patológico sistémico asociado a ambos trastornos metabólicos influye en la progresión del EA. De hecho, datos relevantes del grupo de investigación indican que trasplantes de tejido adiposo visceral de animales diabéticos y obesos (animales db/db), inducen un incremento en la patología tipo tau en el modelo de Alzheimer 3xTg-AD. Este incremento en la patología de tau se encuentra asociado con la activación de la vía Cdk5-p35/25. Por lo que, este estudio pone de manifiesto que alteraciones periféricas son sumamente importantes y participan de forma significativa en la progresión de la EA. Estudios de esta naturaleza son transcendentales ya que nos permitirá determinar nuevos mecanismos patogénicos de la EA, que, a su vez, pueden dar lugar a posible futuras dianas terapéuticas para esta enfermedad.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2019-108911RA-100 a DBV), la Asociación de Alzheimer (proyecto AARG-22-9282/9 a DBV), el programa Beatriz Galindo (contrato BAGAL18/00052 a DBV), el Instituto de Salud Carlos III (proyecto PI21/00915 a AG) cofinanciado con fondos FEDER de la Unión Europea y por la Consejería de Economía y Conocimiento de la Junta de Andalucía (proyecto P18-RT-2233 a AG) cofinanciado por el programa operativo FEDER 2014-2020 y el instituto de envejecimiento Nathan Shock Center (DBV).
SEMILLAS DE DISTINTO ORIGEN MODULAN LA RESPUESTA INMUNE Y LA FORMACIÓN DE PLACAS AMILOIDES
Juana Andreo-Lopez1, Miriam Bettinetti-Luque1, Mario Morales-Cabello1, Ivan Fatuarte-Juli1, Cynthia Campos-Moreno1, Antonia Gutierrez1,2 y David Baglietto-Vargas1,2
1. Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas de Málaga-Plataforma BIONAND, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga, 29071 Málaga, España.
2. CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto de Salud Carlos III, España.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una compleja proteinopatía neurodegenerativa caracterizada por la acumulación de agregados de proteínas con un plegamiento alternativo y neurotóxicos. En este sentido, se pueden encontrar agregados de proteína tau hiperfosforilada intraneuronales formando ovillos neurofibrilares, o bien agregados extracelulares de proteína β-amiloide (Aβ) en las denominadas placas seniles. La formación de estos depósitos insolubles proteicos, al igual que el mecanismo por el cual se propagan, aún permanecen desconocidos. En relación a esto, nuevas evidencias científicas sugieren que ambos péptidos con plegamiento alternativo tienen una alta capacidad de propagarse por el parénquima cerebral y afectar a proteínas nativas para que éstas adquieran una conformación aberrante, favoreciendo la progresión de la enfermedad. Según la hipótesis de la cascada amiloide, el péptido Aβ es capaz de agregar y comenzar la formación de depósitos insolubles hasta 20 años antes del inicio de la sintomatología clínica. Por tanto, una mayor comprensión del mecanismo patogénico por el que este proceso tiene lugar, es de gran importancia para el desarrollo de nuevas terapias efectivas que puedan detener o retrasar el desarrollo de la enfermedad. Gracias a estudios previos, se conoce que existen cuatro factores principales capaces de modular el proceso de agregación del péptido β-amiloide: el origen de la semilla de Aβ, el tiempo de incubación con la misma, el huésped en el que se inyecta y la ruta de administración. El objetivo planteado en este estudio ha sido avanzar en el conocimiento en los procesos de agregación, y determinar cómo estos factores influyen en ellos. Por tanto, hemos evaluado si las semillas de Aβ provenientes de un paciente humano de Alzheimer y de un modelo murino para la EA de edad avanzada (de la línea de EA familiar 3xTg-AD) son capaces de modular de forma diferente la formación de placas amiloides. Además, investigaciones recientes indican que la microglía juega un papel clave en este proceso, pudiendo alterar el proceso de deposición de péptido Aβ en las placas seniles. Por ello, en este estudio también evaluamos el papel de la microglía en el evento de agregación, observándose que las semillas procedentes del modelo murino inhiben la respuesta microglial cerebral respecto a las semillas humanas, afectando a la formación de placas amiloides y de neuritas distróficas. Un mayor conocimiento de estos procesos patogénicos en los modelos puede resultar de gran valor para el diseño de nuevas variantes terapéuticas para esta enfermedad.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2019-108911RA-100 a DBV), la Asociación de Alzheimer (proyecto AARG-22-9282/9 a DBV), el programa Beatriz Galindo (contrato BAGAL18/00052 a DBV), el Instituto de Salud Carlos III (proyecto PI21/00915 a AG) cofinanciado con fondos FEDER de la Unión Europea y por la Consejería de Economía y Conocimiento de la Junta de Andalucía (proyecto P18-RT-2233 a AG) cofinanciado por el programa operativo FEDER 2014-2020.
IMPACTO DEL TEJIDO ADIPOSO BLANCO EN LA PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Miriam Bettinetti-Luque1, Juana Andreo-Lopez1, Ivan Fatuarte-Juli1, Mario Morales-Cabello1, Antonia Gutierrez1,2 y David Baglietto-Vargas1,2
1. Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas de Málaga-Plataforma BIONAND, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga, 29071 Málaga, España.
2. CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto de Salud Carlos III, España.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una proteinopatía neurodegenerativa compleja, en cuyo desarrollo y progresión están involucrados múltiples mecanismos celulares y moleculares. El hecho de que hayan acontecido más de 100 años desde que Aloïs Alzheimer describió esta enfermedad y carezcamos de tratamientos eficaces para paliar la sintomatología, convierte a la EA en uno de los principales retos de la medicina en el siglo XXI. No obstante, en estas dos últimas décadas se ha avanzado de forma significativa en el conicimento de la patofisiología de esta enfermedad. Concretamente, evidencias recientes sugieren que las alteraciones metabólicas son una característica importante en la progresión de la EA. Asimismo, es bien conocido que la diabetes y la obesidad, dos de las principales enfermedades metabólicas y comorbilidades para la EA, son factores de riesgo para el desarrollo de esta patología. Estas dos enfermedades están, además, asociadas con una expansión significativa del tejido adiposo visceral, un órgano endocrino fundamental para el organismo, que está en constante comunicación con el cerebro. En base a estos antecedentes descritos, en este estudio planteamos la hipótesis de que el tejido adiposo visceral es potencialmente un órgano comunicador clave entre el cerebro y las enfermedades metabólicas periféricas y, puede predisponer al cerebro a sufrir distintas enfermedades neurodegenerativas como la EA. Con el objetivo de aumentar el conocimiento de la interrelación de la EA con múltiples alteraciones metabólicas, utilizamos tinciones histológicas, inmunohistoquímica y técnicas bioquímicas para determinar cambios en el tejido adiposo visceral de ratones WT y db/db. Además, se usaron técnicas similares en un modelo murino de la EA (3xTg-AD) que recibieron trasplantes de grasa visceral procedentes de donantes WT y db/db, para determinar cualquier cambio en la patología amiloide y tau.
Nuestro estudio muestra que los 3xTg-AD que han recibido grasa visceral de animales db/db desarrollan profundos cambios en la patología tau debido a una mayor expresión de CDK5 y p25/35 en comparación con los ratones 3xTg-AD que recibieron grasa de ratones WT. Este incremento en el nivel de tau se asoció con niveles elevados de la interleuquina 1 beta (IL-1β) y una activación microglial elevada. Además, encontramos el efecto opuesto en la patología amiloide, en la que los niveles de Aβ insoluble y las placas positivas para tioflavina se redujeron en los ratones 3xTg-AD receptores de grasa de animales db/db en comparación con los ratones 3xTg-AD que recibieron grasa de ratones WT. Esta reducción en los niveles de Aβ se correlacionó con un incremento en la capacidad fagocítica de la microglía.
Este estudio demuestra una nueva vía de comunicación entre la EA y las enfermedades metabólicas como la obesidad y diabetes, a través de la alteración de las células adiposas viscerales, ejerciendo un efecto diferencial sobre la patología tau y Aβ mediada por una respuesta inmune incrementada. Estudios de este tipo son sumamente importantes para determinar nuevas vías patogénicas que permitan identificar nuevas dianas terapéuticas efectivas para el tratamiento de ambos tipos de patología.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2019-108911RA-100 a DBV), la Asociación de Alzheimer (proyecto AARG-22-9282/9 a DBV), el programa Beatriz Galindo (contrato BAGAL18/00052 a DBV), el Instituto de Salud Carlos III (proyecto PI21/00915 a AG) cofinanciado con fondos FEDER de la Unión Europea y por la Consejería de Economía y Conocimiento de la Junta de Andalucía (proyecto P18-RT-2233 a AG) cofinanciado por el programa operativo FEDER 2014-2020 y el instituto de envejecimiento Nathan Shock Center (DBV).
IMPACTO DEL TEJIDO ADIPOSO BLANCO EN LA PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Miriam Bettinetti-Luque1, Juana Andreo-Lopez1, Cynthia Campos-Moreno1, Ivan Fatuarte-Juli1, Mario Morales-Cabello1, Antonia Gutierrez1,2 y David Baglietto-Vargas1,2
1. Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas de Málaga-Plataforma BIONAND, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga, 29071 Málaga, España.
2. CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto de Salud Carlos III, España.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una proteinopatía neurodegenerativa compleja, en cuyo desarrollo y progresión están involucrados múltiples mecanismos celulares y moleculares. El hecho de que hayan acontecido más de 100 años desde que Aloïs Alzheimer describió esta enfermedad y carezcamos de tratamientos eficaces para paliar la sintomatología, convierte a la EA en uno de los principales retos de la medicina en el siglo XXI. No obstante, en estas dos últimas décadas se ha avanzado de forma significativa en el conicimento de la patofisiología de esta enfermedad. Concretamente, evidencias recientes sugieren que las alteraciones metabólicas son una característica importante en la progresión de la EA.
Asimismo, es bien conocido que la diabetes y la obesidad, dos de las principales enfermedades metabólicas y comorbilidades para la EA, son factores de riesgo para el desarrollo de esta patología. Estas dos enfermedades están, además, asociadas con una expansión significativa del tejido adiposo visceral, un órgano endocrino fundamental para el organismo, que está en constante comunicación con el cerebro. En base a estos antecedentes descritos, en este estudio planteamos la hipótesis de que el tejido adiposo visceral es potencialmente un órgano comunicador clave entre el cerebro y las enfermedades metabólicas periféricas y, puede predisponer al cerebro a sufrir distintas enfermedades neurodegenerativas como la EA. Con el objetivo de aumentar el conocimiento de la interrelación de la EA con múltiples alteraciones metabólicas, utilizamos tinciones histológicas, inmunohistoquímica y técnicas bioquímicas para determinar cambios en el tejido adiposo visceral de ratones WT y db/db. Además, se usaron técnicas similares en un modelo murino de la EA (3xTg-AD) que recibieron trasplantes de grasa visceral procedentes de donantes WT y db/db, para determinar cualquier cambio en la patología amiloide y tau.Nuestro estudio muestra que los 3xTg-AD que han recibido grasa visceral de animales db/db desarrollan profundos cambios en la patología tau debido a una mayor expresión de CDK5 y p25/35 en comparación con los ratones 3xTg-AD que recibieron grasa de ratones WT. Este incremento en el nivel de tau se asoció con niveles elevados de la interleuquina 1 beta (IL-1β) y una activación microglial elevada. Además, encontramos el efecto opuesto en la patología amiloide, en la que los niveles de Aβ insoluble y las placas positivas para tioflavina se redujeron en los ratones 3xTg-AD receptores de grasa de animales db/db en comparación con los ratones 3xTg-AD que recibieron grasa de ratones WT. Esta reducción en los niveles de Aβ se correlacionó con un incremento en la capacidad fagocítica de la microglía. Este estudio demuestra una nueva vía de comunicación entre la EA y las enfermedades metabólicas como la obesidad y diabetes, a través de la alteración de las células adiposas viscerales, ejerciendo un efecto diferencial sobre la patología tau y Aβ mediada por una respuesta inmune incrementada. Estudios de este tipo son sumamente importantes para determinar nuevas vías patogénicas que permitan identificar nuevas dianas terapéuticas efectivas para el tratamiento de ambos tipos de patología.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2019-108911RA-100 a DBV), la Asociación de Alzheimer (proyecto AARG-22-9282/9 a DBV), el programa Beatriz Galindo (contrato BAGAL18/00052 a DBV), el Instituto de Salud Carlos III (proyecto PI21/00915 a AG) cofinanciado con fondos FEDER de la Unión Europea y por la Consejería de Economía y Conocimiento de la Junta de Andalucía (proyecto P18-RT-2233 a AG) cofinanciado por el programa operativo FEDER 2014-2020 y el instituto de envejecimiento Nathan Shock Center (DBV).