EFECTO DEL ENVEJECIMIENTO EN LOS CIRCUITOS NEURONALES IMPLICADOS EN EL COMPORTAMIENTO SOCIAL
Sandra Jurado Sánchez1
1. Departamento de Neurobiología Celular y Sistemas. Instituto de Neurociencias, Consejo Superior de Investigaciones Científicas – Universidad miguel Hernández, Av. Ramón y Cajal. San Juan de Alicante, 03550, Alicante
Los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (EA) son una preocupación creciente en las sociedades modernas, en las que los avances médicos y tecnológicos auguran un prometedor aumento en la esperanza de vida. Tradicionalmente, la mayoría de los esfuerzos de investigación se han centrado en comprender los mecanismos neuronales asociados a la pérdida de memoria, prestándose menor atención a los síntomas emocionales caracterizados por alteraciones de la personalidad y el comportamiento social (p.ej., ansiedad social y agresividad), que afectan no solo a los pacientes sino también a los cuidadores y personal sanitario.
Estudios epidemiológicos han descrito comportamientos agresivos y respuestas sociales aberrantes en ausencia de trastornos de memoria, sugiriendo que los déficits sociales asociados al envejecimiento podrían constituir un síntoma específico e independiente del deterioro cognitivo. En respuesta a la necesidad de nuevas perspectivas en el estudio del envejecimiento cerebral, nuestro laboratorio explora el impacto del envejecimiento natural y patológico en el comportamiento social, un factor fundamental en el mantenimiento del bienestar y la salud mental.
En particular, nuestra investigación se centra en entender cómo el envejecimiento saludable y la neurodegeneración afectan al sistema oxitocinérgico, un circuito neuronal clave para la regulación de la interacción social.
Con este objetivo hemos implementado novedosas técnicas de microscopía 3D, electrofisiología y comportamiento, para analizar las potenciales alteraciones del circuito de oxitocina (OXT) durante el envejecimiento natural y patológico. Nuestros resultados indican que durante el envejecimiento saludable se producen mínimas alteraciones en los patrones de comportamiento social, que sin embargo se encuentran significativamente alterados en ratones transgénicos modelo de la EA (línea transgénica APP/PSEN1). La reconstrucción 3D del circuito de OXT en animales envejecidos demuestra una disminución del número de células de OXT en núcleos hipotalámicos específicos, encontrándose los cambios más significativos en animales hembra.
Nuestros estudios contribuyen nueva información básica para comprender como el envejecimiento afecta a los circuitos neuronales implicados en el comportamiento social, lo que supone un primer paso para el desarrollo de nuevas terapias para paliar los efectos de los trastornos sociales en la población geriátrica.
EFECTO DEL ENVEJECIMIENTO Y LA NEURODEGENERACIÓN SOBRE LA DETECCIÓN DE OLORES SOCIALES Y EL COMPORTAMIENTO SOCIAL.
Adrián Portales1, María Royo1, Pablo Chamero2, Sandra Jurado1
1. Instituto de Neurociencias CSIC-UMH, San Juan de Alicante, 03550, Alicante, España
2. Laboratoire de Physiologie de la Reproduction et des Comportements, CNRS, IFCE,
3. INRAE, Universidad de Tours, 37380, Nouzilly, Francia
La capacidad para detectar y discriminar olores disminuye con la edad, afectando negativamente a la calidad de vida de las personas mayores. Esta disminución también ha sido relacionada con diversas patologías asociadas al envejecimiento, como la Enfermedad de Parkinson y la Enfermedad de Alzheimer, en las que los déficits olfativos aparecen de manera temprana. A pesar de que en la actualidad se aplican varios tests olfativos para la detección precoz de distintas enfermedades neurodegenerativas, aún se desconocen los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a estos déficits.
En este estudio hemos explorado el impacto del envejecimiento en el reconocimiento de los olores sociales en el ratón, un modelo animal cuyo comportamiento social depende en gran medida del procesamiento de las señales olfativas. En particular hemos analizado cómo el envejecimiento natural y patológico afectan a la detección de olores sociales, al comportamiento social, y a la morfología del órgano vomeronasal, una estructura olfativa responsable de la detección feromonal.
Con este objetivo hemos implementado una estrategia multidisciplinar que combina tests de conducta, análisis estereológicos, técnicas de inmunohistoquímica, e inyecciones esterotáxicas in vivo con vectores virales retrógrados para analizar la conectividad del sistema olfativo durante el envejecimiento.
Nuestros resultados indican que, el envejecimiento saludable y el patológico afectan de manera diferencial al procesamiento de las señales olfativas sociales, y que esto tiene un impacto en el comportamiento social de los animales envejecidos. Nuestros análisis de conducta expusieron déficits en el reconocimiento de olores sociales de mayor amplitud y de aparición temprana en un modelo animal de la Enfermedad de Alzheimer (APP/PSEN1). Sorprendentemente, los estudios morfológicos del órgano vomeronasal en animales APP/PSEN1 revelaron mínimos cambios en su estructura y capacidad de regeneración, lo que sugiere que los déficits olfativos observados podrían derivar de alteraciones en el procesamiento de la información olfativa en las regiones de proyección superior como el Bulbo Olfativo Accesorio.
Nuestro estudio expone diferencias fundamentales en los mecanismos que subyacen los efectos del envejecimiento natural y patológico sobre el procesamiento de la información olfativa, y su impacto en el comportamiento social.
ANÁLISIS DE LA DINÁMICA Y MECANISMO DE LIBERACIÓN DE LA OXITOCINA
B. Aznar-Escolano1, M.P. Madrigal1, J. Villanueva1, L.M. Gutiérrez1 y S. Jurado1
1. Instituto de Neurociencias (IN), Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) – Universidad Miguel Hernández (UMH). San Juan de Alicante, 03550, Alicante.
El sistema oxitocinérgico es crucial en la regulación de respuestas homeostáticas y comportamientos complejos, como la interacción social, y su desregulación se ha relacionado con trastornos del neurodesarrollo, como el trastorno del espectro autista. A pesar de su importancia, aún se desconocen las propiedades básicas que regulan la secreción de oxitocina (OXT) en el sistema nervioso central, en comparación con el extenso conocimiento existente sobre los mecanismos moleculares implicados en la exocitosis de otros neurotransmisores como glutamato o GABA.
En este estudio, se utilizaron técnicas de imagen y experimentos de seguimiento vesicular (vesicle tracking) para investigar la dinámica y el mecanismo de liberación de OXT en neuronas oxitocinérgicas en cultivo. Nuestros resultados indican que la aplicación de una estimulación neuronal robusta y sostenida produce un aumento significativo en el número de vesículas de OXT adyacentes a la membrana plasmática de la región somato-dendrítica. Estas vesículas presentan un elevado porcentaje de co-localización con proteínas SNARE específicas, lo que sugiere la presencia de microdominios de membrana especializados en el reclutamiento, organización y secreción de las vesículas de OXT.
Para analizar el mecanismo de liberación de OXT, se ha generado un vector viral adeno-asociado (AAV) que expresa un knockdown específico para eliminar la proteína SNARE SNAP-47, que se encuentra altamente expresada en neuronas oxitocinérgicas. Experimentos de vesicle tracking indicaron que las células infectadas con este knockdown presentaban un menor número de parches de OXT en la membrana, lo que sugiere que SNAP-47 juega un importante papel en la liberación y reclutamiento de vesículas de OXT, tanto en condiciones basales como en respuesta a la estimulación neuronal.
Nuestros resultados proporcionan nuevo conocimiento sobre los mecanismos de señalización por neuropéptidos en el sistema nervioso central y, en particular, de la señalización oxitocinérgica, un primer paso necesario para comprender cómo la alteración de este sistema podría subyacer distintas enfermedades como el trastorno del espectro autista.