LECTURA Y ELIMINACIÓN DEL ANÁLOGO DE FOSFONIO DE LA TRIMETILLISINA POR PROTEÍNAS EPIGENÉTICAS
Jordi Poater1
1. Departament de Química Inorgànica i Orgànica & IQTCUB, Universitat de Barcelona, Martí i Franquès 1-11, 08028 Barcelona, Spain; ICREA, Passeig Lluís Companys 23, 08010 Barcelona, Spain
La Nε-metilación de los residuos de lisina en las histonas juega un papel esencial en la regulación de la transcripción eucariótica. La mayor marca de metilación, Nε-trimetillisina, es reconocida específicamente por los dominios “lectores” de unión de Nε-trimetillisina, y sufre desmetilación, catalizada por oxigenasas JmjC dependientes de 2-oxoglutarato. En este trabajo, presentamos estudios sobre el reconocimiento del análogo de Nε-trimetillisina cargado positivamente más cercano, es decir, su derivado de trimetilfosfonio (KPme3), por las proteínas de unión a histonas Nε-trimetillisina y las Nε-trimetillisina desmetilasas. Los estudios calorimétricos y computacionales con proteínas de unión a histonas revelan que H3KP4me3 se une más estrechamente que el sustrato H3K4me3 natural, aunque las diferencias relativas en la afinidad de unión varían. Los estudios con desmetilasas JmjC muestran que algunas, pero no todas, pueden aceptar el análogo de fosfonio de sus sustratos naturales y que la selectividad del estado de metilación se puede cambiar mediante la sustitución de nitrógeno por fósforo.
Los resultados combinados revelan que cambios muy sutiles, como la sustitución de nitrógeno por fósforo, puede afectar sustancialmente las interacciones entre el ligando y los dominios lectores/desmetilasas, conocimiento que esperamos inspire el desarrollo de moléculas pequeñas altamente selectivas que modulan su actividad (parte del trabajo previamente publicado en Communications Chemistry 2022, 5:27).
FORTALECIMIENTO DE LA COOPERATIVIDAD EN ROSETAS CÍCLICAS CON ENLACES POR PUENTE DE HIDRÓGENO
David Almacellas1, Célia Fonseca Guerra2, Jordi Poater1,3
1. Departament de Química Inorgànica i Orgànica & IQTCUB, Universitat de Barcelona, Martí i Franquès 1-11, 08028 Barcelona, Spain
2. Department of Theoretical Chemistry, Amsterdam Center for Multiscale Modeling, Vrije Universiteit Amsterdam, De Boelelaan 1083, 1081 HV Amsterdam, The Netherlands
3. ICREA, Passeig Lluís Companys 23, 08010 Barcelona, Spain
En el contexto de las interacciones moleculares, la cooperatividad se puede definir como la potenciación de una interacción debido a la presencia de otra, ya sean tres o más moléculas interactuando entre sí. Este fenómeno colectivo es crucial para algunas propiedades macroscópicas como las del agua. Por lo tanto, su cuantificación es de vital importancia para una comprensión completa del ensamblaje supramolecular. Sabemos que los sistemas con enlaces de hidrógeno cíclicos con los enlaces de hidrógeno apuntando en la misma dirección experimentan una cooperatividad positiva. Últimamente ha surgido un grupo de estructuras específicas del grupo de bloques de construcción cíclicos unidos por enlaces de hidrógeno, las denominadas estructuras de roseta o hexámeros cíclicos. Estos son complejos cíclicos de compuestos orgánicos relativamente pequeños asociados principalmente por diferente cantidad de enlaces de hidrógeno entre moléculas pero siempre con seis unidades por ciclo. La sinergia que surge en este tipo de sistemas se puede calcular comparando la energía de interacción de la roseta con la suma de las interacciones individuales por pares para todos los posibles pares de unidades en la roseta. En este trabajo, a partir de la interacción guanina-citosina se ha diseñado un grupo de estructuras monoméricas y sus rosetas asociadas con el objetivo de obtener una cooperatividad aumentada y sintonizable.