DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS PARA SUPERAR LA RESISTENCIA A LOS FÁRMACOS ANTITUMORALES
Alberto Ocaña1
1. Hospital Clínico San Carlos, Madrid.
A pesar de los avances realizados durante los últimos años con la incorporación de distintas estrategias terapéuticas en nuestra cartera de servicios, la mayoría de los tumores se hacen resistentes a estos compuestos e, incluso algunos, presentan resistencia primaria.
Asumiendo que nuestro compuesto actúa sobre su diana con una especificidad y unión adecuada, los mecanismos que podemos encontrarnos pueden ser producidos, o bien por mecanismos de resistencia primaria o bien secundaria, es decir, asociados a la generación de vías de escape ante una acción inhibitoria concreta mantenida en el tiempo.
Los mecanismos de resistencia primaria se asocian a la presencia de alteraciones genómicas que evitan que un determinado compuesto sea activo, bien por la presencia de mecanismos de señalización compensatorios, o por defectos en la propia vía sobre la que actúa el compuesto. Por ejemplo, la falta de actividad del anticuerpo cetuximab si hay mutaciones en el gen K-RAS en cáncer de colon, o la falta de acción de anticuerpos anti CD19 si disminuye la presencia del receptor diana. En relación con los mecanismos de resistencia secundarios, que son aquellos que genera la célula tras una exposición continua al fármaco, los mecanismos vendrán determinados por la presencia de alteraciones moleculares que pretenden mantener la vía activada. Por ejemplo, mutaciones secundarias en la proteína diana lo que hace que un determinado compuesto no tenga efecto, mutaciones en proteínas por debajo de la vía de acción, o activación de vías de señalización alternativas. Por ejemplo, mutaciones secundarias de EGFR en cáncer de pulmón o mutaciones de PI3KCA en compuestos que actúan sobre HER2, o activación de vías complementarias como ErK1/Erk2. Además, hay que considerar mecanismos asociados con la estructura tumoral como la incapacidad que tienen las moléculas grandes como los anticuerpos, o anticuerpos conjugados, en penetrar en zonas tumorales poco vascularizadas.
En relación con la inmunoterapia, el principal mecanismo de resistencia primario viene determinado por la falta intrínseca de estimulación del sistema inmune en tumores no inmunogénicos, con falta de liberación de antígenos por escasa inestabilidad genómica. En tumores calientes o inmunorreactivos, y en tratamiento con inhibidores del punto de control (IPC) como anti-PD (L)1, la principal resistencia viene determinada por fatiga de las escasas células T presentes en la zona tumoral. La co-administracción de varios inhibidores del punto de control (IPC) produce la activación de un mayor número de células y por lo tanto disminuye la posibilidad de aparición de fenómenos de agotamiento celular. Esto se produce también cuando se combinan con compuestos que activan a células del sistema innato como natural killers o mieloides.