Variantes monoalélicas de ganancia de función en el gen NLRP3 desencadenan los Síndromes Periódicos Asociados a la Criopirina (CAPS), una afección autoinflamatoria que comienza de forma temprana en la vida y que cursa con brotes inflamatorios asociados a una exacerbada producción de la citocina pro-inflamatoria IL-1beta. Los síndromes CAPS se caracterizan por presentar episodios recurrentes de fiebre, erupción cutánea, conjuntivitis e inflamación articular, y se tratan satisfactoriamente mediante el uso de bloqueantes de IL-1. Existen distintos fenotipos clínicos de gravedad en CAPS, que se clasifican en el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío (FCAS), en el síndrome de Muckle-Wells (MWS), y en la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal/síndrome neurológico cutáneo articular infantil crónico (NOMID/CINCA). La afección FCAS es la más leve, el NOMID/CINCA el fenotipo más grave, y el MWS el intermedio. Las variantes de NLRP3 asociadas a CAPS presentan una activación constitutiva formando de forma espontánea inflamasomas, induciendo una elevada producción de IL-1b tras el cebado celular. En este trabajo, se utilizaron macrófagos modificados genéticamente que expresaban diferentes variantes de NLRP3 asociadas a CAPS para evaluar la función de NLRP3 sobre el metabolismo celular. Empleando estos macrófagos hemos descubierto que las variantes de NLRP3 asociadas a CAPS modifican el perfil metabolómico de la célula, induciendo cambios en metabolitos relacionados con los nucleótidos, los lípidos o los amino ácidos. Todos estos cambios se revirtieron cuando las células se trataron con MCC950, un inhibidor específico de NLRP3. Además, la expresión de NLRP3 con variantes asociadas a síndromes CAPS, pero no NLRP3 silvestre, redujeron la expresión de genes relacionados con la glucólisis. A nivel funcional, la expresión de NLRP3 con mutaciones ganancia de función redujo tanto la glucolisis basal como la glucólisis compesnatoria de los macrófagos, siendo este efecto revertido por el uso de MCC950. La expresión de NLRP3 con variantes asociadas a síndromes CAPS también resultó en una disminución de la producción de piruvato y lactato, así como en la producción de ATP glicolítico. No obstante, la expresión de NLRP3 con variantes no afectó significativamente el metabolismo mitocondrial. El bloqueo de la glicolisis por NLRP3 limitó la producción basal de IL-1b, ya que el tratamiento con piruvato para compensar el defecto de la glicolisis aumentó la producción de IL-1b pero no afectó la producción de IL-18. Estos resultados demuestran que las variantes de NLRP3 asociadas a CAPS inducen una producción basal de IL-18, pero no de IL-1b, aumentando la expresión de genes relacionados con la respuesta inflamatoria y de respuesta a virus, sin causar brotes inflamatorios. La inducción de la glicolisis con el cebado celular aumenta la producción de IL-1b, sugiriendo que los brotes inflamatorios en CAPS pueden estar regulados por el metabolismo celular.capaz de revertir el efecto del S1RA. Nuestros datos sugieren que el antagonismo sigma-1 incrementa la analgesia opioide de las células inmunitarias para inducir un efecto antialodínico. Sin embargo, el S1RA no fue capaz de revertir el dolor en reposo o el dolor producido por el movimiento tras la cirugía. También evaluamos la administración conjunta de S1RA y morfina, y encontramos un marcado efecto sinérgico, revirtiendo completamente la alodinia mecánica, el dolor en reposo y el dolor inducido por el movimiento. En conclusión, nuestros hallazgos sugieren que el antagonismo del receptor sigma-1 podría ser una valiosa herramienta terapéutica como potenciador de la analgesia opioide (proveniente de las células inmunitarias, así como de fármacos opioides) en el dolor postoperatorio.

Agradecimientos

Agencia Estatal de Investigación (10.13039/501100011033 PID2020-116709RB-I00, CNS2022-13510, PRE2018-086824 , Fundación Séneca (21897/PI/22, 21214/FPI/19), Instituto Salud Carlos III (AC22/ 00009).