La mayoría de los pacientes postquirúrgicos sufren dolor moderado o intenso, a pesar del tratamiento analgésico. Por tanto, es interesante estudiar el dolor postoperatorio y profundizar en sus mecanismos de producción. Como modelo de dolor postoperatorio, hemos realizado una laparotomía en el ratón, en la que incisión se ha producido de manera perpendicular a la línea alba. Hemos estudiado la hipersensibilidad cutánea mediante la medición del umbral de von Frey, el dolor en reposo mediante el análisis de las expresiones faciales de dolor (usando un algoritmo de inteligencia artificial), y el dolor inducido por el movimiento mediante el análisis de la actividad exploratoria. Realizamos todos los ensayos dentro del periodo postoperatorio inmediato, a las 3.5h tras la cirugía.
Como parte de la caracterización farmacológica del modelo, usamos la administración del opioide morfina y del antiinflamatorio no esteroideo (AINE) ibuprofeno. Mientras que la morfina revirtió de manera más potente las expresiones faciales de dolor que la alodinia mecánica, no fue capaz de revertir el dolor inducido por el movimiento. Ibuprofeno mostró una potencia superior en la reversión de la alodinia mecánica comparada con el dolor en reposo, y pudo revertir significativa (aunque parcialmente) el dolor inducido por el movimiento. La asociación de ambos fármacos produjo un efecto sinérgico, alcanzando una reversión completa de los tres parámetros evaluados. Estos resultados encajan perfectamente con sus efectos en pacientes postquirúrgicos, puesto que es habitual asociar fármacos opioides con AINEs precisamente por sus efectos sinérgicos. Además, hemos valorado dos fármacos experimentales: el olcegepant y el gefapixant. El olcegepant es un antagonista del receptor del CGRP, desarrollado como antimigrañoso, mientras que el gefapixant es un antagonista de los receptores P2X3, el cual se ha desarrollado como antitusígeno. Estos dos fármacos modulan subtipos diferentes de neuronas nociceptivas periféricas. Mientras que las neuronas peptidérgicas expresan el CGRP, las neuronas P2X3+ son aquellas que pueden marcarse con la lectina IB4 y que no expresan neuropéptidos. Estas poblaciones neuronales están completamente separadas en el ganglio de la raíz dorsal que inerva la pared abdominal (situado en posición T12). Mientras que el olcegepant y el gefapixant revirtieron la alodina mecánica, sólo el gefapixant revirtió el dolor en reposo. Ninguno de los dos revirtió el dolor inducido por el movimiento.
Las interacciones entre las células inmunitarias y las neuronas sensoriales juegan un papel clave en la generación del dolor de etiología diversa. Encontramos que la inhibición de la infiltración neutrofílica (la célula inmunitaria principal en el periodo postoperatorio inmediato), mediante la administración de un anticuerpo frente al Ly6G, tuvo un efecto marginal en el desarrollo de la alodinia mecánica, mientras que tuvo un efecto muy marcado en el dolor en reposo y en el dolor inducido por el movimiento.
En conjunto, nuestros resultados indican que las distintas facetas del dolor postquirúrgico difieren en su respuesta a fármacos analgésicos y en el papel de las células inmunitarias en sus mecanismos de producción.
Agradecimientos
Agencia Estatal de Investigación (10.13039/501100011033 – PID2019-108691RB-I00), Junta de Andalucía (grupo CTS-109) y fondos FEDER.