Más de la mitad de los pacientes que se someten a cirugía experimentan dolor en el período postoperatorio inmediato, a pesar del tratamiento analgésico. Es necesario desarrollar nuevas estrategias farmacológicas para el tratamiento de este tipo de dolor. El receptor sigma-1 es una chaperona neuromoduladora, y se considera una diana farmacológica prometedora para el tratamiento del dolor neuropático. El S1RA, un antagonista selectivo sigma-1, ha superado ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de este tipo de dolor. Su indicación secundaria es actuar como adyuvante de fármacos opioides, puesto que existen estudios preclínicos en el dolor nociceptivo (en ausencia de un proceso de sensibilización) en los que el antagonismo sigma-1 potencia la analgesia de fármacos opioides, tales como la morfina. No hay ningún estudio previo que investigue el papel del receptor sigma-1 en el dolor postoperatorio. Por lo tanto, nuestro objetivo fue estudiar el efecto del antagonismo del receptor sigma-1, sólo o asociado a la morfina, en este tipo de dolor.
La laparotomía es el paso inicial para muchas cirugías abdominales, las cuales se sitúan entre los tipos de cirugía más comunes. Utilizamos la laparotomía en ratones como modelo experimental. Esta consistió en una incisión de 1,5 cm en la zona abdominal, realizada de manera perpendicular a la línea alba, en ratones CD-1 hembra. Evaluamos tres aspectos del dolor postoperatorio: la alodinia mecánica mediante la medición del umbral de von Frey, el dolor en reposo mediante la evaluación de expresiones faciales de dolor de los animales (utilizando algoritmos de inteligencia artificial), y el dolor en movimiento mediante la evaluación de la disminución de la actividad exploratoria.
La administración subcutánea de S1RA revirtió completamente, y de manera dosis-dependiente, la alodinia mecánica. Este efecto antialodínico fue abolido por la administración del agonista sigma-1 PRE-084, lo que indica la selectividad del efecto del S1RA. Además, el efecto antialodínico del antagonismo sigma-1 también fue revertido por la inhibición de la infiltración neutrofílica (la célula inmunitaria principal en el periodo postoperatorio inmediato), mediante la administración de un anticuerpo frente al Ly6G. Esto es interesante porque se sabe que los neutrófilos son grandes productores de péptidos opioides endógenos, y de hecho, el antagonista opioide periférico naloxona metiodida también es capaz de revertir el efecto del S1RA. Nuestros datos sugieren que el antagonismo sigma-1 incrementa la analgesia opioide de las células inmunitarias para inducir un efecto antialodínico. Sin embargo, el S1RA no fue capaz de revertir el dolor en reposo o el dolor producido por el movimiento tras la cirugía. También evaluamos la administración conjunta de S1RA y morfina, y encontramos un marcado efecto sinérgico, revirtiendo completamente la alodinia mecánica, el dolor en reposo y el dolor inducido por el movimiento. En conclusión, nuestros hallazgos sugieren que el antagonismo del receptor sigma-1 podría ser una valiosa herramienta terapéutica como potenciador de la analgesia opioide (proveniente de las células inmunitarias, así como de fármacos opioides) en el dolor postoperatorio.
Agradecimientos
Agencia Estatal de Investigación (10.13039/501100011033 – PID2019-108691RB-I00, FPU21/02736 PRE2020-096203), Junta de Andalucía (CTS-109) y fondos FEDER.