Netrina-1 es una molécula secretable que desempeña una función crítica en los procesos de guía axonal y migración neuronal de multitud de circuitos neuronales. Esta molécula se expresa en numerosas regiones del sistema nervioso central en desarrollo, incluido el cerebelo. Estudios in vitro sugieren que podría desempeñar un papel fundamental en la migración de dos poblaciones cerebelosas, las células granulares (GCs) y las interneuronas de la capa molecular (INs), proceso que ocurre durante el desarrollo postnatal. Sin embargo, la investigación sobre su función in vivo se ha visto limitada por el hecho que los ratones knockout de Netrina-1 mueren tras del nacimiento.
Con la intención de profundizar en la comprensión de la función de Netrina-1 en el cerebelo, hemos llevado a cabo una exhaustiva caracterización de su patrón de expresión, junto con el de sus principales receptores, Deleted in Colorectal Cancer (Dcc) y Uncoordinated-5 receptor C (Unc5C). Nuestros resultados han validado la presencia de dos fuentes predominantes de Netrina-1: los progenitores de las GCs, constituyentes de la capa granular externa (EGL), y las interneuronas (INs). Además, hemos observado que estos receptores no solamente se expresan en estas poblaciones celulares, sino también en otros tipos celulares durante el curso del desarrollo. Este descubrimiento plantea la posibilidad de que Netrina-1 ejerza su influencia tanto de manera autocrina como paracrina en diversas poblaciones neuronales dentro del cerebelo.
Para investigar sobre el papel de Netrina-1 in vivo y comprender la contribución específica de cada población neuronal, hemos desarrollado diversas estrategias genéticas que posibilitan la manipulación condicional de su expresión. De esta manera, evitamos la mortalidad asociada con los modelos knockout de Netrina-1.
Nuestros resultados indican que la ausencia total o parcial de Netrina-1 no afecta el tamaño del cerebelo ni la laminación final de su corteza, lo que sugiere que Netrina-1 podría no desempeñar un papel significativo en la regulación del escalado cerebeloso. Sin embargo, observamos una alteración en la lobulación en ausencia completa de Netrina-1, lo que sugiere que esta molécula podría influir en los procesos de guía axonal y migración durante el desarrollo del cerebelo. Para analizar esto, estamos realizando estudios histológicos que muestran evidencia de que la ausencia de Netrina-1 en diversas fuentes puede impactar de manera dispar en la migración las GCs e INs. Todo ello sugiere una compleja regulación de los mecanismos de acción de Netrina-1 en el desarrollo de estas y otras poblaciones cerebelosas.
Aun así, es crucial profundizar en el estudio del impacto de la ausencia de Netrina-1 en el cerebelo, para comprender mejor los mecanismos mediante los cuales esta molécula afecta el desarrollo de esta estructura y su consecuente impacto en su función.
Agradecimientos
Este Proyecto ha recibido financiación del Plan Gen-T (SEJIGENT/2021/036) de la Generalitat Valenciana.