La familia de genes Dmrt (Factor de Transcripción Relacionado con Doublesex y Mab-3) es ampliamente reconocida por su conservado papel en la diferenciación sexual. Aunque esta familia de genes ha sido extensamente analizada en el sistema nervioso de invertebrados, su participación en la diferenciación sexual del encéfalo de mamíferos ha recibido menor atención. Entre los factores de transcripción de esta familia, Dmrt5/Dmrt2a se destaca como el más investigado, debido a su importante papel en el desarrollo cortical tanto en humanos como en ratones. Las mutaciones de pérdida de función de Dmrt5 se han asociado con condiciones de microcefalia y lisencefalia en humanos.
Este estudio explora el impacto de la ausencia de Dmrt5 en el desarrollo hipotalámico y particularmente su papel en la especificación de los sistemas de oxitocina y vasopresina. Para abordar la función de Dmrt5, se ha empleado un modelo de ratón carente del gen Dmrt5 (de aquí en adelante Dmrt5 KO, del inglés, knock-out). Se usaron novedosas técnicas de transparentado de tejido (iDISCO+) y microscopía Light Sheet, para realizar la reconstrucción en 3D de los circuitos de oxitocina y vasopresina durante el desarrollo de dos núcleos hipotalámicos esenciales como el núcleo paraventricular (PVN), implicado en el comportamiento social y el área retroquiasmática (RCH), crucial para la reproducción y la regulación del ciclo hormonal. Nuestros resultados preliminares muestran que la eliminación del gen Dmrt5 produce una disminución en los sistemas de oxitocina y vasopresina en el PVN y el RCH en ambos sexos por igual.
Estos hallazgos muestran, por primera vez, la posible influencia de Dmrt5 en la formación de estos circuitos hipotalámicos, que son vitales para mantener funciones homeostáticas esenciales, y comportamientos complejos como la interacción social. Estos datos ofrecen nuevas perspectivas sobre el potencial impacto de Dmrt5 en la diferenciación sexual en el encéfalo de mamíferos afectando la especificación de circuitos sexualmente dimórficos, como los sistemas oxitocinérgico y vasopresinérgico.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2020 – 113878RB-I00), la Fundación Alicia Koplowitz (proyecto OXI-DRIVE), y la Fundación Tatiana Guzmán el Bueno (proyecto OXITO-CURE), la Fundación ICAR (proyecto AgingSocial).