La enfermedad de Alzheimer (EA) es una compleja patología neurodegenerativa responsable de la mayoría de los casos de demencia en mayores de 65 años. Se trata de una proteinopatía doble que cursa con acumulación de agregados proteicos neurotóxicos, por un lado, agregados de proteína tau hiperfosforilada intraneuronales formando ovillos neurofibrilares, y también agregados extracelulares de proteína β-amiloide (Aβ) que se depositan en las denominadas placas seniles. La formación de estos depósitos insolubles proteicos y el mecanismo por el que se propagan los distintos agregados proteicos, aún permanecen desconocidos. En relación a esto, nuevas evidencias científicas sugieren que ambos péptidos con plegamiento alternativo tienen una alta capacidad de propagarse por el parénquima cerebral y afectar a proteínas nativas para que éstas adquieran una conformación aberrante, favoreciendo la progresión de la enfermedad. Gracias a estudios previos, se conoce que existen cuatro factores principales capaces de modular el proceso de agregación del Aβ: el origen de la semilla de Aβ, el tiempo de incubación con la misma, el huésped en el que se inyecta y la ruta de administración. El objetivo planteado en este estudio ha sido avanzar en el conocimiento en los procesos de agregación, y determinar cómo estos factores influyen en ellos.
En este estudio nos hemos centrado en la propagación diferencial que ocurre en la patología amiloide y tau de los animales de la línea transgénica 3xTg-AD inyectados intracranealmente con homogenados de cerebro de distinto origen. En concreto, se tratan de inóculos que contienen semillas de Aβ y tau pertenecientes a un paciente humano de Alzheimer y a un modelo murino de la EA de edad avanzada (3xTg-AD de 25 meses de edad). Tras el análisis de los cerebros inyectados, hemos observado que la patología adquiere un patrón diferente según el inóculo, siendo posible que distintos tipos de semilla tengan un impacto diferencial en el progreso de la EA, resaltando la importancia de descubrir la heterogeneidad que subyace en esta enfermedad. Además, hemos visto que dicho efecto viene acompañado de cambios neuroinflamatorios en el cerebro, teniendo la microglía un papel muy importante en el evento de agregación y formación de placas, algo que se ha demostrado también en investigaciones recientes. Concretamente, se ha observado que las semillas de origen murino tienen un efecto negativo sobre la microglía, a diferencia de las de humano, con una disminución del número de células microgliales en el parénquima cerebral y su asociación a las placas amiloideas, lo que resulta en un aumento de neurítas distróficas que rodean a las mismas. Para determinar el agente causante de este efecto sobre la microglía, se han realizado cultivos celulares en la línea microglial murina BV-2 con extractos con las semillas de Aβ o tau. Los resultados han revelado que ambos tipos de agregados proteicos impactan sobre el comportamiento de la microglía. En conjunto, todos los resultados obtenidos han vuelto a resaltar que el tipo de semilla es capaz de determinar el desarrollo de la neuropatología de la EA. Además, según la hipótesis de la cascada amiloide, el péptido Aβ es capaz de agregar y comenzar la formación de depósitos insolubles hasta 20 años antes del inicio de la sintomatología clínica. Por tanto, un mayor conocimiento y caracterización de la propagación de la patología de la EA y los péptidos Aβ y tau, puede resultar de gran valor para el diseño de estrategias terapéuticas efectivas en la EA.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2019-108911RA-100 a DBV), la Asociación de Alzheimer (proyecto AARG-22-9282/9 a DBV), el programa Beatriz Galindo (contrato BAGAL18/00052 a DBV), el Instituto de Salud Carlos III (proyecto PI21/00915 y CIBERNED a AG) cofinanciado con fondos FEDER de la Unión Europea y por la la Junta de Andalucía (CTS-950).