La enfermedad de Alzheimer (EA) es una compleja patología neurodegenerativa que afecta principalmente a la población de edad avanzada. Hasta la fecha, las terapias dirigidas a modificar el curso de la enfermedad no han resultado efectivas, siendo necesario descifrar en mayor detalle los procesos patogénicos que acontecen en la EA. Estudios recientes indican que la EA y otras enfermedades neurodegenerativas comparten la acumulación de proteínas con plegamiento alternativo, las cuales pueden actuar como agentes infecciosos y propagarse por el cerebro afectando al plegamiento nativo de otras proteínas. El péptido amiloide (Aβ), característico de la EA, puede adoptar una conformación de hoja β-plegada, adquiriendo ese potencial de agregar y generar intermediarios mal plegados que pueden actuar como “semillas” propagando la enfermedad dentro del cerebro. Estos estudios sugieren que dichas semillas son distintas dependiendo del paciente y subtipo de EA, albergando una diferente capacidad de propagarse y toxicidad. De igual modo, investigaciones recientes indican que las semillas generadas en distintos tipos celulares del cerebro pueden exhibir propiedades patogénicas diferenciadas.
En consecuencia, el presente estudio tiene como objetivo analizar diversos factores críticos en la generación de semillas con distinto potencial patogénico, tales como la naturaleza y el origen del tipo celular del que derivan. Nuestros resultados evidencian un efecto diferencial en la formación de patología asociada a Aβ y tau al comparar semillas procedentes de muestras de pacientes con aquellas obtenidas de modelos transgénicos de EA. Este efecto diferencial se asocia a una disminución de la respuesta microglial en animales tratados con semillas provenientes de líneas transgénicas en comparación con muestras humanas. Asimismo, hemos observado que el Aβ producido a nivel neuronal desempeña un papel esencial en la inducción y promoción de la agregación de Aβ y la acumulación de formas hiperfosforiladas de la proteína tau. Estos estudios ponen en relevancia las diferencias intrínsecas existentes entre muestras de distintas procedencias y destacan el papel clave del péptido amiloideo producido a nivel neuronal en los procesos de toxicidad celular, propagación y agregación proteica.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2019-108911RA-100 a DBV, PID2024-161545OB-I00 a DBV), la Asociación de Alzheimer (proyecto AARG-22-928219), el programa Beatriz Galindo (contrato BAGAL18/00052), el Instituto de Salud Carlos III (proyecto PI21/00915 y CIBERNED) cofinanciado con fondos FEDER de la Unión Europea y por la Junta de Andalucía (CTS-950).