Los circuitos de oxitocina (OXT) desempeñan un papel fundamental en el establecimiento de vínculos sociales, regulando tanto el comportamiento parental como las interacciones sociales. No obstante, aún se desconoce cómo se reconfigura su organización estructural con el avance de la edad y por qué estas alteraciones afectan de manera diferencial a machos y hembras. En este estudio, investigamos el dimorfismo sexual en la remodelación de este sistema durante el envejecimiento, bajo condiciones tanto fisiológicas como patológicas.

Para ello, empleamos la técnica de transparentado tisular (iDISCO+) combinada con microscopía de hoja de luz, permitiendo generar reconstrucciones tridimensionales de alta resolución de los circuitos oxitocinérgicos en el hipotálamo del ratón. Posteriormente, se segmentaron los núcleos de interés y se cuantificó la población de neuronas positivas para OXT. El estudio abarcó tanto el envejecimiento natural como el patológico, utilizando ratones APP/PS1 como modelo de neurodegeneración asociado a la enfermedad de Alzheimer.

Nuestros resultados revelan que el envejecimiento fisiológico induce una remodelación estructural profunda y dependiente del sexo. Por un lado, las hembras exhibieron una reducción en el número de neuronas de OXT en el núcleo paraventricular (PVN) y en el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST). En contraposición, los machos mostraron una vulnerabilidad selectiva en el núcleo preóptico anterodorsal (ADPN). Además, se observó que, en todas estas regiones, las neuronas OXT de tipo magnocelular son las más afectadas por la edad, lo que sugiere una susceptibilidad específica de este subtipo celular.

En el contexto del envejecimiento patológico, estas divergencias entre sexos se acentuaron significativamente. En el modelo de Alzheimer, las alteraciones más prominentes surgieron a los 18 meses de edad; en este estadio, los datos preliminares muestran un aumento en el número de células de OXT en los machos, consolidando el dimorfismo sexual en el ADPN. Asimismo, análisis preliminares sugieren que la patología altera la abundancia intracelular de vesículas de OXT, lo que apunta a un procesamiento anómalo del péptido a nivel celular.

En conjunto, estos hallazgos demuestran que los circuitos de OXT experimentan una remodelación estructural núcleo-dependiente supeditada al sexo del individuo. Es relevante destacar que el envejecimiento patológico activa mecanismos distintos a los del envejecimiento natural, lo cual podría subyacer a las vulnerabilidades específicas de cada sexo en la disfunción social observada durante la neurodegeneración.