Presentamos un estudio de química cuántica que reproduce satisfactoriamente la selectividad de incorporación de un solo nucleótido observada experimentalmente en pares de bases no naturales (UBPs) desarrollados por Ichiro Hirao, en el contexto del fragmento de Klenow de la ADN polimerasa I de E. coli deficiente en actividad exonucleasa 3′–5′. Nuestro trabajo se centra en los UBPs con mayor selectividad reportada—QPa, DsPa, DsPn y, en particular, Ds–Px—comparando su comportamiento tanto con pares de bases Watson–Crick canónicos como entre sí.
Un resultado clave de este estudio es que las tendencias experimentales de selectividad pueden reproducirse sin incluir explícitamente la enzima en el modelo. En su lugar, la selectividad emerge exclusivamente a partir de las energías de apilamiento calculadas dentro de la doble hélice de ADN. Este enfoque simplificado pone de manifiesto el papel dominante de las interacciones intrínsecas entre bases en la determinación de la fidelidad de incorporación.
Mediante análisis detallados de orbitales moleculares y descomposición energética, demostramos que tanto las interacciones electrostáticas como las de dispersión contribuyen de manera decisiva a la estabilización del apilamiento de los UBPs. En particular, la superior selectividad del par Ds–Px se racionaliza cuantitativamente a partir de un equilibrio óptimo entre dichas interacciones no covalentes, lo que favorece su discriminación frente a pares naturales y otros UBPs. El modelo reproduce las tendencias experimentales de fidelidad y ofrece una explicación consistente del rendimiento superior de Ds–Px.
Al extender el análisis a otros UBPs, como QPa, DsPa y DsPn, este trabajo establece un marco computacional unificado para comprender la selectividad de incorporación a nivel molecular. Los resultados subrayan cómo diferencias sutiles en las energías de apilamiento pueden traducirse en variaciones significativas en la eficiencia y selectividad replicativa (texto adaptado de: Z Noori, A. Bermejo, J.M: Bofill, J. Poater, ACS Phys Chem Au 2026, 6, 153-162).
En conjunto, este estudio aporta nuevas perspectivas sobre los principios fisicoquímicos que subyacen a la fidelidad de la replicación del ADN, uno de los procesos biológicos más fundamentales y aún no completamente comprendidos. Al conectar modelización cuántica con observaciones experimentales, nuestro enfoque contribuye al diseño racional de sistemas genéticos sintéticos y a una mejor comprensión del papel de las interacciones no covalentes en la transferencia de información genética.
Agradecimientos
Agradecemos el soporte del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (proyectos: PID2022-138861NB-I00 y CEX2021-001202-M).