Introducción y objetivos. Los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer (EA) permiten cada vez más identificar in vivo los cambios neuropatológicos asociados a la EA (ADNC). Sin embargo, aún no existen biomarcadores validados para la proteinopatía TDP-43, lo que dificulta la interpretación de los perfiles clínicos definidos por biomarcadores en adultos mayores. Además, sigue sin estar claro si la encefalopatía límbica relacionada con TDP-43 asociada a la edad (LATE-NC) y la degeneración lobar frontotemporal con patología TDP-43 (FTLD-TDP) pueden distinguirse antes de la demencia, así como el efecto de la coexistencia de ADNC sobre su evolución clínica.
Métodos. Se analizaron datos longitudinales clínicos, cognitivos, conductuales y neuropatológicos de participantes con diagnóstico confirmado por autopsia procedentes de la base de datos National Alzheimer ‘s Coordinating Center. Los criterios de inclusión fueron: (i) disponer de autopsia, (ii) más de una evaluación cognitiva y (iii) ausencia de demencia al inicio. Según los hallazgos neuropatológicos, los participantes se clasificaron en: (1) LATE-NC con ADNC nula o baja (LATE); (2) LATE-NC con ADNC intermedia o alta (LATE+AD); y (3) FTLD-TDP. Se utilizaron modelos lineales mixtos para analizar la evolución de compuestos cognitivos armonizados (Memoria, Función Ejecutiva y Lenguaje) y de un compuesto global. Además, se aplicaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para evaluar el tiempo hasta la demencia y la supervivencia. El Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) se empleó para valorar síntomas neuropsiquiátricos.
Resultados. Se incluyeron 552 participantes (70 LATE, 439 LATE+AD y 43 FTLD-TDP) (Tabla 1).Los participantes con LATE eran de mayor edad y presentaban menor deterioro cognitivo basal que aquellos con FTLD-TDP. En el seguimiento final, el diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer estaba presente en el 36% de los casos LATE y en el 40% de FTLD-TDP. En comparación con LATE, LATE+AD mostró un deterioro cognitivo global más rápido (time × group β = −0.194, SE = 0.040, p < 0.001), mientras que FTLD-TDP presentó el declive más pronunciado (β = −0.379, SE = 0.068, p < 0.001) (Figura 1). Aunque los perfiles conductuales se solapaban entre grupos, FTLD-TDP mostró la mayor carga neuropsiquiátrica, seguido de LATE+AD y, finalmente, LATE. Tanto FTLD-TDP como LATE+AD progresaron más rápidamente hacia la demencia que LATE, con el mayor riesgo en FTLD-TDP, seguido de LATE+AD (Figura 2). En los análisis estratificados por estadio, este exceso de riesgo fue más evidente en participantes con deterioro cognitivo leve basal. La supervivencia fue significativamente menor en el grupo FTLD-TDP que en LATE y LATE+AD (p < 0.001); sin embargo, la coexistencia de patología de Alzheimer en LATE no aceleró significativamente la mortalidad en comparación con LATE puro (p > 0.05).
Discusión. Estos resultados respaldan que LATE tiene relevancia clínica en fases pre-demencia, aunque sigue una trayectoria más lenta que FTLD-TDP y LATE+AD. La frecuente atribución clínica de proteinopatias TDP-43 confirmadas por autopsia a la EA resalta la necesidad de desarrollar biomarcadores específicos de TDP-43 y marcos basados en trayectorias clínicas para interpretar adecuadamente la EA definida por biomarcadores en personas mayores.
